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为解决肺腺癌免疫治疗耐药问题，研究人员基于衰老相关基因分类肺腺癌，发现 C1 亚型耐药且预后差，SRRS 可预测疗效和预后，意义重大。
肺癌，作为全球癌症死亡的 “头号杀手”，每年都无情地夺走大量生命。其中，肺腺癌（LUAD）是肺癌中最常见的亚型，给患者带来了沉重的负担。免疫治疗的出现，曾被视为癌症治疗领域的 “救星”，为众多患者带来了新的希望。然而，现实却不尽如人意，许多肺腺癌患者在接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗时，却遭遇了耐药的困境，导致治疗效果大打折扣。这一难题，成为了癌症治疗道路上的 “拦路虎”，让无数科研人员和临床医生为之苦恼。
与此同时，细胞衰老这个看似与癌症治疗不相关的领域，逐渐进入了人们的视野。细胞衰老，简单来说，是细胞在某些刺激下进入的一种永久性生长停滞状态，它会产生一系列复杂的变化，包括形成衰老相关分泌表型（SASP）等。越来越多的研究发现，细胞衰老与肿瘤的发展、侵袭转移以及耐药性之间存在着千丝万缕的联系，它就像一只隐藏在黑暗中的 “黑手”，在肿瘤微环境中发挥着重要作用，影响着免疫治疗的效果。但目前，细胞衰老在肺癌免疫治疗中的具体作用机制，仍然如同迷雾一般，笼罩着科研人员。
为了揭开这层神秘的面纱，西南医科大学的研究人员勇敢地踏上了探索之旅。他们开展了一项极具意义的研究，旨在通过分析衰老相关基因，对肺腺癌进行分类，并深入探究其与免疫治疗耐药性及预后的关系。这项研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上，为肺癌治疗领域带来了新的曙光。
在研究过程中，研究人员运用了多种先进的技术方法。他们从多个公开数据库，如癌症基因组图谱（TCGA）、基因表达综合数据库（GEO）等，收集了大量肺腺癌样本的 RNA 测序、基因突变和临床数据。通过基因集变异分析（GSVA）计算基因集富集分数，利用共识聚类方法，依据 SenMayo 基因集的表达数据，将肺腺癌患者分为不同的分子亚型。同时，借助 TIDE 算法预测患者对免疫治疗的反应，使用 LASSO 回归构建衰老相关风险评分（SRRS）模型，还通过多种统计分析方法验证模型的准确性和有效性。
研究人员首先基于衰老相关基因构建分子亚型。他们以 SenMayo 基因集作为衰老相关基因集，计算每个样本的 SenMayo 富集分数。生存分析发现，SenMayo 富集分数高的患者预后较差。通过共识聚类分析，将患者分为 C1 和 C2 两个集群，主成分分析（PCA）和 SubMap 方法进一步验证了聚类结果的可靠性。C1 集群患者的预后明显比 C2 集群差，且 C1 集群的 SenMayo 富集分数更高。
接着，研究人员对不同集群的信号通路、临床特征和突变景观进行分析。GSVA 分析显示，C1 集群中多个衰老相关通路显著上调。虽然两个集群患者的临床信息没有显著差异，但 C1 集群中一些衰老相关标志物的表达与衰老表型相符，不过也有部分标志物表达出现异常。突变景观分析发现，C1 集群中 TP53 突变频率最高，而 C2 集群中 TTN 突变最为常见，两个集群中部分基因的突变频率存在明显差异，且多数突变基因呈现共突变模式。
在免疫特征方面，研究人员发现两个集群的免疫调节因子存在显著差异。C1 集群中免疫检查点分子如 PD - L1（CD274）、PD - 1（PDCD1）等表达明显升高，其免疫和基质评分较高，肿瘤纯度较低。通过 quanTIseq 方法分析免疫细胞组成，发现 C1 集群中免疫抑制细胞如 M2 巨噬细胞和调节性 T 细胞（Tregs）数量较多，与免疫抑制相关的信号特征也更明显，表明 C1 集群具有免疫抑制微环境。
在免疫治疗反应预测上，研究人员利用 TIDE 算法计算每个患者的 TIDE 评分。结果显示，C1 集群患者的 TIDE 评分显著高于 C2 集群，意味着 C1 集群对免疫治疗的耐药性更高。这一结果在不同数据集上得到了验证。
为了进一步评估患者的预后和免疫治疗反应，研究人员构建并验证了 SRRS 模型。通过对 C1 集群上调基因进行分析，结合单变量 Cox 回归和 LASSO 回归，筛选出 15 个预后相关基因构建风险模型。患者根据 SRRS 中位数分为高风险和低风险组，高风险组患者的总生存期明显短于低风险组。ROC 曲线显示，该模型在预测 1 年、3 年和 5 年生存率方面具有较高的准确性。
研究人员还构建了预后模型并进行评估。多变量 Cox 回归分析表明，SRRS 和临床分期是患者预后的重要决定因素。基于此，研究人员开发了列线图来预测患者 1 年、3 年和 5 年的生存概率，校准曲线显示预测结果与实际结果吻合度较高，进一步验证了模型的有效性。
最后，研究人员探究了 SRRS 与免疫治疗反应的关系。在多个队列中，高 SRRS 患者的 TIDE 评分更高，对免疫治疗的耐药性更强，生存期更短。这表明 SRRS 可以作为预测免疫治疗疗效的有价值的生物标志物。
综上所述，这项研究成功地基于衰老相关基因将肺腺癌患者分为两个具有不同分子特征、突变景观和免疫特征的集群。C1 集群与高衰老表型相关，预后较差且对免疫治疗耐药。SRRS 模型能够有效预测肺腺癌患者的免疫治疗反应和预后，为临床医生制定个性化治疗方案提供了重要的参考依据。不过，研究也存在一些局限性，如聚类分析仅依赖转录组数据，缺乏体内外实验验证，且缺乏治疗方案信息等。未来，需要进一步深入研究，克服这些局限性，为肺癌患者带来更多的希望。
