编辑推荐：
这篇综述聚焦创伤后应激障碍（PTSD），阐述表观遗传因素在其中的作用及研究进展。
# 创伤后应激障碍（PTSD）恢复力与易感性中的表观遗传因素：研究进展与展望
一、引言
创伤后应激障碍（Posttraumatic stress disorder，PTSD）是一种在经历创伤事件后可能出现的严重精神健康问题，如经历战争、自然灾害、性侵犯等。它在美国约影响 8% 的人口，给个人和社会都带来沉重负担。以往研究发现，PTSD 的发生受遗传、环境等多种因素影响，但遗传因素无法完全解释其发病的个体差异。近年来，表观遗传学的研究逐渐揭示出其在 PTSD 发病机制中的重要作用，为深入理解 PTSD 提供了新视角。
二、表观遗传学基础
2.1 表观遗传修饰的定义与机制
表观遗传学研究的是在不改变 DNA 序列的情况下，基因表达发生的可遗传变化。主要的表观遗传修饰机制包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 RNA 调控。
- DNA 甲基化：在 DNA 序列中，甲基基团会添加到特定的胞嘧啶碱基上，通常发生在基因启动子区域的 CpG 岛。这一过程就像是给基因加上了一把 “锁”，会阻止转录机器与基因结合，或者招募抑制蛋白复合物，从而导致基因沉默。
- 组蛋白修饰：组蛋白是 DNA 缠绕的蛋白质，形成核小体。组蛋白尾部可以发生多种修饰，如乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化等。这些修饰就像给组蛋白 “化妆”，改变了染色质的结构和转录调控因子的可及性，进而影响基因表达，而且不同的修饰对基因表达的影响不同。
- 非编码 RNA：包括微小 RNA（MicroRNAs，miRNAs）和长链非编码 RNA（long Non-coding RNAs，lncRNAs）等。miRNAs 可以像 “小卫士” 一样，与靶 mRNA 的互补序列结合，促使其降解或抑制翻译过程；lncRNAs 则能与染色质修饰复合物、转录调控因子或其他 RNA 相互作用，影响基因表达模式。
2.2 表观遗传可塑性与环境影响
表观遗传修饰并非一成不变，它们很 “善变”，会受到压力、创伤、饮食、毒素暴露和生活方式等多种环境因素的影响。这些环境暴露能诱导表观遗传变化，改变基因表达模式，使生物体适应环境变化，但也可能促使疾病的发生发展。
2.3 跨代表观遗传遗传
曾经人们认为表观遗传修饰在配子发生时会被重置，但现在发现，一些表观遗传标记可以跨代传递，这就是跨代表观遗传遗传现象。在人类研究中，大屠杀幸存者的后代以及经历极端压力人群的后代，都出现了应激反应改变、基因甲基化模式改变等情况，这表明创伤经历可能通过表观遗传影响后代。不过，其具体机制和在人类中的作用范围仍在研究之中。
三、PTSD 相关的表观遗传改变
3.1 DNA 甲基化变化
研究人员对 PTSD 患者的 DNA 甲基化模式进行了大量研究，发现存在全局和基因特异性的改变。
- 全局 DNA 甲基化模式：部分研究表明，PTSD 患者与对照组相比，存在全局低甲基化或高甲基化现象，这意味着整体的表观遗传调控出现了紊乱。然而，也有研究并未发现显著差异，这说明还需要更大规模、更多样化的研究群体来进一步确定。
- 基因特异性甲基化改变：在 PTSD 患者中，多个参与应激反应、神经递质系统和神经可塑性的候选基因出现了甲基化差异。例如，糖皮质激素受体基因（NR3C1）、FK506 结合蛋白 5 基因（FKBP5）、血清素转运体基因（SLC6A4）和脑源性神经营养因子基因（BDNF）等，这些基因的甲基化改变会影响其功能，进而参与 PTSD 的发病过程。
3.2 组蛋白修饰
虽然对 PTSD 中组蛋白修饰的研究相对较少，但已有研究发现，在与应激反应、神经元可塑性和免疫功能相关的基因中，存在组蛋白乙酰化和甲基化模式的改变。这些修饰会影响染色质的可及性和基因表达，对 PTSD 的病理生理过程产生影响。
3.3 MicroRNA 失调
miRNAs 在转录后基因调控中发挥着关键作用，与多种神经精神疾病有关，PTSD 也不例外。研究发现，PTSD 患者中存在 miRNA 表达模式的失调，影响了应激反应、炎症和神经元可塑性等相关通路，导致基因表达网络失衡，促进 PTSD 的发生。
3.4 整合表观基因组学方法
随着高通量技术的发展，如全基因组亚硫酸氢盐测序和染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq），研究人员可以采用整合表观基因组学方法，综合分析 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 RNA 等多个表观遗传层面，更全面地了解与 PTSD 相关的表观遗传景观，识别出协同的表观遗传变化和调控网络。
四、影响 PTSD 表观遗传变化的环境因素
4.1 早期生活压力和创伤
童年时期的不良经历，如虐待、忽视或接触创伤性事件，会对表观遗传调控产生持久影响。这些早期经历就像在基因上 “刻下痕迹”，可能增加个体日后患 PTSD 和其他精神健康障碍的易感性。例如，童年虐待与应激反应、神经元发育和免疫功能相关基因的 DNA 甲基化模式改变有关。
4.2 成年创伤暴露
成年后经历的创伤事件，如战争、自然灾害或人际暴力，同样会诱导表观遗传变化，影响恐惧处理、记忆形成和情绪调节相关基因，进而导致 PTSD 症状的出现和持续。
4.3 慢性压力和稳态负荷
PTSD 患者常伴有慢性压力和稳态负荷，这会导致多个生理系统失调，包括下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴、免疫功能和代谢过程。这些生理变化又会反过来影响表观遗传模式，加重或维持 PTSD 症状。
4.4 保护性环境因素
并非所有环境因素都对 PTSD 的表观遗传调控有害。积极的社会支持、体育活动和基于正念的干预措施等，都与有益的表观遗传谱相关，能够减轻创伤和压力对表观遗传模式的负面影响，促进个体的恢复力。
五、PTSD 中基因与表观遗传的相互作用
5.1 基因 - 环境相互作用
PTSD 的发生是基因与环境相互作用的结果。特定的基因变异可能使个体对 PTSD 更易感或更具恢复力，而环境暴露，如创伤和压力，会影响这些基因的作用。例如，携带特定应激反应或神经递质系统基因变异的个体，在经历创伤事件后更易患 PTSD。
5.2 表观遗传对应激反应基因的调控
表观遗传机制在调控应激反应和恢复力相关基因的表达中起关键作用。HPA 轴相关基因（如 FKBP5、NR3C1）和神经递质系统基因（如 SLC6A4、BDNF）的表观遗传修饰，会影响其功能，参与 PTSD 的发病机制。
六、表观遗传标记作为 PTSD 风险和恢复力的潜在生物标志物
由于表观遗传机制在 PTSD 发病中的重要作用，表观遗传标记，如 DNA 甲基化模式和 miRNA 表达谱，有望成为预测 PTSD 风险、恢复力和治疗反应的生物标志物。通过识别与 PTSD 易感性或恢复力相关的特定表观遗传特征，可以实现对高危个体的早期识别，为个性化的预防和干预策略提供依据。
七、PTSD 恢复力中的表观遗传因素
7.1 恢复力的定义和决定因素
恢复力是指个体在面对逆境或创伤时，能够适应并保持健康功能的能力。它受到遗传、表观遗传、神经生物学、心理和社会等多种因素的综合影响。
7.2 与应激恢复力相关的表观遗传谱
研究发现，与经历创伤后发展为 PTSD 的个体相比，具有恢复力的个体在应激反应、神经可塑性和炎症相关基因上存在特定的 DNA 甲基化模式，miRNA 表达谱也有所不同，这些表观遗传特征可能参与调节适应性应激反应。
7.3 对创伤的适应性表观遗传反应
除了预先存在的与恢复力相关的表观遗传模式，一些个体在创伤暴露后还会出现适应性表观遗传反应，有助于应对创伤、调节压力和促进恢复。深入了解这些适应性反应的表观遗传动态，可为促进恢复力、降低 PTSD 发病风险提供策略。
7.4 促进恢复力的表观遗传干预的潜力
基于对恢复力表观遗传机制的认识，开发基于表观遗传的干预措施成为可能。例如，使用表观遗传修饰剂（如组蛋白去乙酰化酶抑制剂、DNA 甲基转移酶抑制剂）、针对表观遗传途径的饮食干预以及生活方式的改变（如运动、正念），都可能促进与恢复力相关的表观遗传模式，预防或减轻 PTSD 的发生。
八、PTSD 易感性中的表观遗传因素
8.1 预先存在的表观遗传风险因素
某些表观遗传模式可能使个体在创伤暴露后更易患 PTSD。这些预先存在的风险因素可能由早期生活经历，如童年逆境或父母的创伤暴露，通过跨代表观遗传遗传形成。例如，早期生活压力会导致个体应激相关基因的 DNA 甲基化模式改变，增加后续创伤后患 PTSD 的易感性。
8.2 创伤诱导的表观遗传脆弱性
创伤事件本身也会诱导表观遗传变化，破坏恐惧处理、记忆巩固和压力调节相关的基因表达模式，导致 PTSD 症状的出现和持续。
8.3 累积表观遗传负担与 PTSD 风险
个体经历的多种环境暴露和生活经历所带来的累积表观遗传负担，会影响 PTSD 的发病风险。经历过早期生活逆境、慢性压力和创伤事件的个体，往往存在更广泛的表观遗传失调，更易患 PTSD 和其他精神健康障碍。
8.4 遗传易感性与表观遗传修饰的相互作用
遗传和表观遗传因素在 PTSD 易感性中相互作用。特定的基因变异可能使个体在环境暴露时更易发生表观遗传改变，而表观遗传修饰又能调节易感基因的表达和功能，影响 PTSD 的发病风险。深入研究这种相互作用，有助于更全面地理解 PTSD 的发病机制，为个性化风险评估和预防提供依据。
九、PTSD 表观遗传研究的技术进展
9.1 下一代测序方法
高通量的下一代测序技术，如全基因组亚硫酸氢盐测序（WGBS）和简化代表性亚硫酸氢盐测序（RRBS），可以在单碱基分辨率下对 DNA 甲基化模式进行全基因组分析；ChIP-seq 则能绘制全基因组范围内的组蛋白修饰和转录因子结合位点。但这些技术也面临着样本异质性、创伤相互作用复杂、纵向数据有限和成本高昂等挑战，同时还涉及伦理问题。
9.2 单细胞表观基因组学
传统的表观遗传研究通常分析批量组织样本，容易掩盖细胞类型特异性的表观遗传模式。单细胞表观基因组技术，如单细胞亚硫酸氢盐测序和单细胞 ATAC-seq（利用测序检测转座酶可及染色质），能够研究大脑和其他与 PTSD 发病相关组织中不同细胞群体的表观遗传异质性。
9.3 表观基因组编辑技术（如 CRISPR-Cas9）
CRISPR-Cas9 等基因组编辑工具已被应用于表观基因组编辑，可以在特定基因组位点对表观遗传标记进行靶向修饰。这有助于深入研究表观遗传改变在 PTSD 中的功能作用，并可能为开发新的治疗方法提供思路。
9.4 计算方法和机器学习在表观遗传数据分析中的应用
高通量技术产生的大规模表观基因组数据，需要先进的计算方法和机器学习算法进行分析。这些方法可以整合多组学数据（如表观基因组学、转录组学、基因组学），识别与 PTSD 相关的表观遗传特征，并基于表观遗传谱预测疾病风险或治疗反应。
十、转化意义
10.1 用于 PTSD 诊断和预后的表观遗传生物标志物
表观遗传生物标志物在 PTSD 的诊断和预后方面具有潜在应用价值。外周血中的 DNA 甲基化模式已显示出作为 PTSD 诊断标记的潜力，一些研究已经识别出能够区分 PTSD 患者和创伤暴露对照的甲基化特征。此外，表观遗传标记还可以帮助预测治疗反应和长期预后，实现更个性化的 PTSD 管理。
10.2 用于 PTSD 治疗的药物表观遗传学方法
药物表观遗传学方法旨在针对 PTSD 中涉及的特定表观遗传机制进行治疗。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC inhibitors）可以促进组蛋白乙酰化，增强基因表达，在恐惧消退和应激恢复力的动物模型中显示出一定效果；DNA 甲基化调节剂，如 DNA 甲基转移酶抑制剂（DNMT inhibitors），也在研究中用于逆转创伤诱导的表观遗传改变。虽然这些方法仍处于早期开发阶段，但为 PTSD 的治疗提供了新的方向。
10.3 针对表观遗传机制的生活方式干预
除了药物治疗，一些生活方式干预也可以影响表观遗传模式，促进 PTSD 的恢复或增强个体的恢复力。
- 营养和膳食补充剂：水果、蔬菜和天然产品中的生物活性化合物，如多酚、ω-3 脂肪酸和叶酸等，能够调节表观遗传途径，改善 DNA 甲基化模式和组蛋白修饰。
- 运动和体育活动：定期运动与促进大脑可塑性、应激恢复力和认知功能的表观遗传变化相关。运动可以诱导神经发生、突触可塑性和炎症途径相关基因的表观遗传修饰，对抗 PTSD 中的表观遗传失调。
- 正念和冥想练习：基于正念的干预措施，如正念减压疗法（MBSR）和冥想练习，能够诱导与改善压力调节、情绪处理和认知功能相关的表观遗传变化，通过调节相关脑区和通路的表观遗传模式，促进 PTSD 的恢复。
10.4 基于表观遗传见解的预防策略
了解 PTSD 易感性和恢复力的表观遗传机制，有助于制定预防策略。通过生物标志物识别出具有高风险表观遗传谱的个体，可以进行早期干预，如生活方式改变、心理社会支持或靶向药物治疗，调节其表观遗传模式，降低 PTSD 的发病风险。
十一、未来方向和挑战
11.1 PTSD 研究中的多组学数据整合
未来的 PTSD 表观遗传研究需要将表观基因组数据与其他组学数据（如基因组学、转录组学和蛋白质组学）相结合。多组学方法能够全面揭示遗传、表观遗传和分子机制之间的复杂相互作用，识别出共同的通路和调控网络，但也面临着计算算法处理异质性数据困难、大规模样本收集标准化要求高和跨学科协作等挑战。
11.2 PTSD 表观遗传变化的纵向研究
目前大多数 PTSD 表观遗传研究是横断面研究，无法深入了解表观遗传改变的时间动态。纵向研究跟踪创伤暴露前后、PTSD 发展和治疗过程中的表观遗传变化，对于明确表观遗传修饰与 PTSD 发病机制之间的因果关系至关重要。
11.3 基于表观遗传的治疗干预的开发
虽然基于表观遗传的干预措施在 PTSD 治疗中具有潜力，但仍需要进一步研究将其转化为有效的治疗策略。这包括开发靶向表观遗传修饰剂、确定最佳治疗时机，以及探索将表观遗传疗法与现有心理治疗和药物治疗相结合的方法。
11.4 通过表观遗传亚型划分解决 PTSD 的异质性
PTSD 是一种异质性疾病，不同个体的症状、共病和治疗反应存在差异。基于不同表观遗传特征的表观遗传亚型划分，有助于识别生物学上相关的 PTSD 亚型，为个性化治疗提供依据。
11.5 将研究扩展到不同人群和创伤类型
目前 PTSD 表观遗传研究主要集中在特定人群，如退伍军人或人际暴力幸存者。未来的研究应扩展到不同人群和各种创伤类型，包括自然灾害、事故和早期生活逆境等，以揭示潜在的人群特异性和创伤特异性表观遗传模式，提高研究结果的普遍性。
十二、结论
这篇综述全面阐述了表观遗传因素在 PTSD 恢复力和易感性中的重要作用。DNA 甲基化、组蛋白修饰和 miRNA 失调参与了 PTSD 的发病机制，环境因素尤其是早期生活压力和成年创伤暴露，会诱导持久的表观遗传变化，影响 PTSD 的发病风险。整合表观基因组学方法为理解 PTSD 的复杂表观遗传景观提供了更全面的视角。然而，目前的研究仍存在局限性，需要更大规模、更多样化的研究群体，纵向研究以及对表观遗传变化与 PTSD 症状之间因果关系的深入理解。未来的研究应重点关注表观遗传改变的功能后果、跨代表观遗传遗传以及基于表观遗传的干预措施在 PTSD 预防和治疗中的应用，为 PTSD 的研究和临床实践开辟新的道路。
