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研究人员为识别复杂疾病临界状态，开展 LNWD 法研究，成功识别多种疾病临界状态，助力个性化诊断。
在生命的健康之路上，复杂疾病就像隐藏在暗处的 “杀手”，时刻威胁着人们的生命安全。以癌症、糖尿病等为代表的复杂疾病，其发展过程并非是一条平稳的曲线，而是充满了 “急转弯”。在疾病从相对正常状态向疾病状态转变的过程中，有一个极为关键的时期 —— 疾病前期（pre - disease state），这一时期就像是健康与疾病之间的 “十字路口”，身体处于一种不稳定的状态，如同在悬崖边徘徊，稍有不慎就会滑向疾病的深渊，但如果能及时发现并干预，就有可能重回健康轨道。然而，想要精准识别这个 “十字路口”，却困难重重。
生物系统在疾病进展中的动态变化涉及大量分子，临床数据维度高且噪音干扰多，样本数量还十分有限，这使得找到疾病前期的临界状态成为了一个巨大的挑战。传统的动态网络生物标志物（Dynamic Network Biomarker，DNB）方法虽然有效，它把复杂疾病的发展看作是一个高维非线性动力系统，依据临界减速理论，通过识别一组关键生物分子（如基因、蛋白质等）来提供预警信号，但该方法需要在每个时间点用多个样本数据评估三个统计条件，在样本量小的临床数据集中应用受限。在这种情况下，河南科技大学数学与统计学院的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员提出了一种基于单样本的无模型方法 —— 局部网络 Wasserstein 距离（Local Network Wasserstein Distance，LNWD）法，用于识别复杂疾病的临界转变和疾病前期状态 。该方法的核心原理基于非线性动力系统理论，利用 Wasserstein 距离（WD，也叫推土机距离）来衡量分布差异。WD 通过计算将一个分布转变为另一个分布所需的最小成本来量化差异，具有对称、能衡量整体差异、对小概率事件不敏感、可有效测量重叠少的分布差异等优势，能避免 Kullback - Leibler 散度可能遇到的问题。
在研究过程中，研究人员使用了多种关键技术方法。数据方面，从癌症基因组图谱（TCGA）数据库下载了肾乳头状细胞癌（KIRP）、肾透明细胞癌（KIRC）、肺腺癌（LUAD）、食管癌（ESCA）这 4 种不相关的临床肿瘤数据集，从基因表达综合数据库（GEO）获取了小鼠急性肺损伤（GSE2565）和大鼠 II 型糖尿病（GSE13268）数据集 。对于这些数据，研究人员进行了筛选和处理，如根据临床信息对样本分期，将基因探针名转换为基因名等。同时，利用 R 包 edgeR、limma 和 DESeq2 进行差异分析，筛选出差异基因；从 STRING 数据库下载蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络，构建分子相互作用网络，并用 Cytoscape 进行可视化。
研究结果主要包括以下几个方面：
- 识别癌症的临界转变点：将 LNWD 法应用于 TCGA 数据库中的 4 种癌症数据集。对于 KIRC，数据集产生了 1,848 个差异表达基因，在 II 期 LNWD 评分显著变化，预示疾病即将发生。生存分析表明，临界状态（II 期）前后样本的生存率有显著差异，且临界前生存时间明显更长，分子网络在 II 期也发生显著变化。KIRP 数据集有 1,695 个差异表达基因，III 期 LNWD 评分突然增加，预示疾病状态即将到来，生存分析和分子网络变化均验证了这一临界状态。ESCA 数据集产生 283 个差异基因，III 期 LNWD 评分显著变化，生存分析显示临界状态（III 期）前后样本生存率差异显著，分子网络在 III 期也有显著变化。LUAD 数据集有 1,853 个差异基因，IIB 期 LNWD 评分显著突变，表明这是疾病进入的阈值，同样，生存分析和分子网络变化支持了这一结论。
- 识别小鼠急性肺损伤的临界转变：对小鼠急性肺损伤数据集（GSE2565）的研究发现，该数据集产生 121 个差异基因，暴露后 4 - 8 小时 LNWD 评分急剧增加，8 小时达到峰值，表明 8 小时前是疾病前期，8 小时后进入疾病状态，动态变化网络图显示在 8 小时网络结构显著变化，与 LNWD 法识别的临界状态一致。
- 识别大鼠 II 型糖尿病的临界转变：在大鼠 II 型糖尿病数据集（GSE13268）中，产生 283 个差异基因，研究发现 8 周前 LNWD 评分有显著变化，8 周达到峰值，是临界转变点。动态变化网络图显示 8 周时网络结构显著变化，与 LNWD 法识别结果相符。通过与 KL 散度和 JS 散度对比，发现 WD 的相对标准差更小，表明 LNWD 法识别临界状态更准确。
研究结论和讨论部分指出，LNWD 法能在单样本水平有效检测复杂疾病的临界点或临界状态，适用于大多数复杂疾病的高通量基因表达数据。该方法计算复杂度较低，易于实施，且 Wasserstein 距离相比其他度量有明显优势。这一方法成功识别了多种疾病的疾病前期状态，如肾透明细胞癌在肿瘤扩散前、肺腺癌在转移前的临界阶段等，为个性化疾病诊断和预防医学提供了新的有力工具，具有巨大的应用潜力，有望为未来的医疗健康领域带来新的突破和变革，让人类在与复杂疾病的斗争中掌握更多主动权。
