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中年肥胖问题日益严峻，其分子机制却未明晰。华中科技大学同济医学院等研究人员围绕脂肪祖细胞（APCs）展开研究，发现 APCs 分泌的细胞外囊泡（EVs）中 miR-145-5p 减少，致使肥胖。该成果为治疗中年肥胖提供新靶点，意义重大。
在全球范围内，肥胖问题愈发严重，尤其是中年群体。中年肥胖不仅影响生活质量，还与多种慢性疾病密切相关，如心血管疾病、糖尿病等，严重威胁着人们的健康。更令人担忧的是，尽管中年肥胖的危害已被广泛认知，但其中的分子机制却一直如同迷雾，未被清晰揭示。在此背景下，为了深入探究中年肥胖的发病机制，寻求有效的干预靶点，华中科技大学同济医学院、贝勒医学院等多个研究机构的研究人员展开了深入研究。研究成果发表在《Nature Communications》上，为该领域带来了新的曙光。
研究人员主要运用了单细胞 RNA 测序（single-nucleus RNA sequencing，snRNA-seq）、RNA 测序（RNA-seq）以及脂质体靶向递送等关键技术。研究样本来自不同年龄的小鼠和人类，涵盖了正常饮食且体重正常的个体。
研究结果如下：
- 中年小鼠易肥胖与白色脂肪组织（WAT）功能改变有关：研究人员通过对 3 个月大（相当于人类 20 岁）和 12 个月大（相当于人类 43 岁）的小鼠进行实验，给它们喂食标准饲料或高脂肪饮食（HFD）4 周。结果发现，中年小鼠在 HFD 喂养后体重增加更明显，且出现葡萄糖耐受受损、胰岛素敏感性降低等问题。进一步研究表明，WAT 是导致中年肥胖风险增加的主要代谢器官。
- 中年 APCs 来源的 EVs 维持脂肪免疫稳态的能力降低：通过 snRNA-seq 分析，研究人员发现 APCs 是中年 WAT 中功能改变最显著的细胞亚群。与年轻 APCs 相比，中年 APCs 表现出更严重的衰老表型。此外，巨噬细胞是 APCs 来源 EVs 的主要受体细胞，中年 APCs 来源的 EVs（mEVs）抑制巨噬细胞 M1 极化的能力减弱，这可能是导致 WAT 炎症衰老的关键因素。
- APCs 来源的 EVs 抑制 WAT 炎症衰老以预防肥胖：实验表明，虽然年轻 APCs 来源的 EVs（yEVs）和 mEVs 都能在 WAT 中富集，但 yEVs 在预防 HFD 诱导的肥胖方面更有效。yEVs 可以增加能量消耗，改善葡萄糖耐受和胰岛素敏感性，同时减少炎症和衰老相关指标。
- EV 来源的 miR-145 是抑制 ATM M1 程序的关键因素：研究人员对 yEVs 和 mEVs 中的 miRNA 进行测序，发现 miR-145-5p 在 yEVs 中含量丰富且随年龄下降明显。实验证实，miR-145 能抑制巨噬细胞 M1 极化，yEVs 至少部分通过 miR-145 发挥作用。
- miR-145 通过抑制 SELL 表达减弱巨噬细胞 M1 程序：通过 RNA-seq 和相关实验，研究人员发现 miR-145 通过结合 SELL 的 3’UTR 区域抑制其表达，进而抑制 NF-κB 信号通路，减弱巨噬细胞 M1 极化。
- 构建阳离子脂质体靶向递送 miR-145：为将研究成果转化为临床应用，研究人员设计了能靶向递送 miR-145 模拟物的阳离子脂质体（miR-145@tar-lip）。该脂质体可有效富集于 WAT 并进入 ATMs。
- miR-145@tar-lip 有效减轻中年小鼠 HFD 诱导的肥胖：给 12 个月大的小鼠注射 miR-145@tar-lip，结果显示其能显著抑制体重增加，改善代谢指标，减少炎症和衰老相关指标，在雌性小鼠中也得到了一致结果。
研究结论表明，APCs 来源的 EVs 在中年肥胖的发生发展中起着重要作用，其中 miR-145-5p 的减少导致 ATM M1 程序增加，进而引发 WAT 炎症衰老和胰岛素抵抗。通过脂质体靶向递送 miR-145 模拟物，可有效抑制 ATM M1 程序，减轻 WAT 衰老和中年肥胖。这一研究不仅揭示了中年肥胖的新机制，还为临床治疗提供了潜在的新靶点和干预策略，具有重要的理论和实践意义。
