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为探究脓毒症重症患者治疗难题，研究人员开展 β- 内酰胺抗生素双剂量研究，结果待揭晓，意义重大。
脓毒症，这一潜藏在医疗领域的 “杀手”，正以惊人的速度在全球范围内肆虐。每年，它影响着数百万人口，在住院患者的死亡原因排行榜上名列前茅。在荷兰，严重脓毒症患者占据了约 0.6% 的住院比例和 11% 的重症监护病房（ICU）收治比例，每年大约有 8000 - 9000 人因之入住 ICU，平均住院时长高达 13.3 天，而死亡率更是在 20% - 54% 之间徘徊。不仅如此，脓毒症还可能给患者带来长期甚至终身的残疾，如脓毒症后综合征或重症监护后综合征。
面对如此严峻的形势，及时且恰当的抗菌治疗成为改善脓毒症患者预后的关键。β- 内酰胺抗生素作为治疗脓毒症的常用药物，其抗菌效果取决于药效学靶点（PDT），即未结合抗生素浓度（f）高于最低抑菌浓度（MIC，抑制细菌生长所需的最低浓度）。对于重症患者而言，β- 内酰胺抗生素的 PDT 要求是 100% fT > MIC（甚至更严格的 100% fT > 4×MIC） ，意味着未结合浓度需在 100% 的时间（T）内高于 MIC。
然而，理想很丰满，现实却很骨感。在脓毒症发生及复苏的最初几个小时里，患者体内会发生快速且动态的生理变化，像清除率增加、肝肾功能障碍、白蛋白变化以及分布容积增大等。这些变化使得患者个体间的药代动力学参数差异巨大，分布容积和药物清除率的变化幅度超过两倍。这就导致了按照非重症患者标准制定的常规抗生素剂量，在脓毒症重症患者身上往往难以达到有效的血浆浓度。此前研究发现，40% 入住 ICU 的脓毒症患者无法达到 100% fT > MIC，超过 75% 的患者甚至达不到 100% fT > 4×MIC。
为了优化剂量，此前开展的 DOLPHIN 研究采用模型引导的精准给药方法，结合治疗药物监测（TDM）和药代动力学（PK）建模软件，但由于研究设计和实验室 TDM 可用性的限制，结果和剂量调整在抗生素开始使用后 36 - 48 小时才能得出，这对于争分夺秒的脓毒症 “黄金治疗时间” 来说，实在是太长了。不过，DOLPHIN 研究的事后分析显示，治疗开始后 24 小时内根据 TDM 调整剂量的患者，临床结局更好（如 ICU 住院时间更短），而且通过模型预测发现，双倍剂量给药有望使这些患者达到有效的药物浓度靶点。
在这样的背景下，来自荷兰多个研究机构的研究人员开展了 BULLSEYE 研究。该研究成果发表在《BMC Infectious Diseases》上。这是一项开放性、多中心、随机对照试验，旨在探究在脓毒性休克的最初 48 小时内，双倍剂量的 β- 内酰胺抗生素对重症患者 28 天全因死亡率的影响。
研究人员采用了多种关键技术方法。在样本选择上，选取成年脓毒性休克且入住 ICU、接受标准治疗（包括但不限于 β- 内酰胺抗生素）的患者，严格按照既定的纳入和排除标准进行筛选。通过专用计算机随机化软件程序将患者随机分为两组，即接受标准治疗的对照组和接受双倍起始剂量抗生素并持续 48 小时的干预组，48 小时后所有患者均按照当地方案接受标准剂量治疗。研究过程中，在特定时间点采集患者血液样本，采用经过验证的液相色谱 - 质谱法（LC - MS/MS）测定血浆中抗生素浓度；利用 SOFA 评分评估患者器官功能状况，通过记录患者死亡率、住院时长、临床治愈情况、微生物根除情况等多个指标，综合分析双倍剂量抗生素的治疗效果。
研究结果主要从以下几个方面展开：
- 主要终点：研究的主要终点是 28 天全因死亡率，通过混合效应二元逻辑回归分析该指标，模型中纳入治疗效果、脓毒症来源作为固定效应，研究地点作为随机效应。后续将根据分析结果判断双倍剂量抗生素对 28 天全因死亡率的影响。
- 次要终点：包括 90 天、365 天、ICU 和医院死亡率，以及 ICU 和医院住院时长等。对这些指标采用与主要终点类似的分析方法，对于连续型和计数型变量分别使用多元线性回归或泊松回归进行分析。
- 其他临床参数：计算 SOFA 评分，通过对比不同时间点的 SOFA 评分（ΔSOFA）来评估器官功能障碍的变化情况；记录患者休克逆转时间，即从纳入研究到血管活性药物剂量 <0.1 μg/（kg?min）且持续至少 4 小时的时间；监测每日乳酸水平和降钙素原水平；定义临床治愈为 β- 内酰胺抗生素治疗疗程在第 14 天完成，且停药 48 小时内未因同一感染事件重新开始抗生素治疗；微生物根除定义为治疗后 30 天内，通过至少一次重复培养确认病原体从原发部位清除，若未进行重复培养但感染症状消失，则推定微生物已被根除；将药效学靶点定义为 100% fT> 4×MIC，使用流行病学截断值（ECOFF）作为 MIC。
- 安全性和成本效益：对比两组患者的不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）和疑似意外严重不良反应（SUSAR）数量，评估干预措施的安全性。同时，按照荷兰医疗经济评估指南进行成本效益分析，比较双倍剂量给药与标准治疗的增量成本效益比（ICER），以及每种策略和患者的总成本、ICER 与 SOFA 评分变化和质量调整生命年（QALY）获得的关系。
在研究结论与讨论部分，BULLSEYE 研究是首个针对脓毒性休克初始阶段双倍剂量给药的前瞻性试验，具有重要意义。虽然双倍剂量给药可能存在毒性增加的风险，但 DOLPHIN 研究并未观察到相关现象，且国际研究团队也认为短期（48 小时）双倍剂量给药带来的药物浓度靶点达标改善，能抵消潜在的毒性风险。不过，研究也面临一些挑战，比如患者招募困难，需要在 ICU 入院后迅速完成纳入和随机化；患者群体存在显著异质性，医院和医生相关因素、标准给药方案差异等都会影响研究结果。尽管如此，该研究样本量大，能在异质性患者群体中保证较高的可比性，且干预措施不依赖患者特定因素，更注重抗生素的及时给药。其研究结果有望为脓毒症重症患者的治疗提供新的策略和依据，显著改善患者的临床结局，推动脓毒症治疗领域的发展，为未来的临床实践和研究奠定坚实基础。
