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为解决低肿瘤突变负荷（TMB）癌症疫苗问题，研究人员开展内源性逆转录病毒元件（EVEs）研究，发现其可助力个性化癌症疫苗，意义重大。
研究背景
在癌症治疗领域，免疫疗法已成为多种晚期实体癌的标准治疗方案，其中个性化癌症疫苗（PCVs）备受关注。PCVs 旨在激发或增强肿瘤特异性 T 细胞反应，通过识别患者特异性新抗原发挥作用。然而，目前 PCVs 主要依赖体细胞突变产生的新抗原，这使得其应用局限于肿瘤突变负荷（TMB）较高的患者。对于低 TMB 癌症患者而言，可选择的治疗手段极为有限，因此寻找新的肿瘤抗原来源迫在眉睫。
内源性病毒元件（EVEs），作为古代感染病毒整合到哺乳动物基因组中的残余物，在正常生理条件下，其基因表达受到严格的表观遗传调控，通常处于沉默或低表达状态。但在癌症等病理情况下，这种调控会失效，导致 EVE 基因表达上调。已有研究表明，健康受试者对人类 EVE（hEVE）肽几乎没有 T 细胞介导的免疫识别，而癌症患者却能产生针对 hEVE 肽的功能性 T 细胞反应，这提示 EVEs 可能是潜在的肿瘤抗原来源。
为了探索 EVEs 在癌症疫苗中的应用潜力，来自丹麦 Evaxion Biotech A/S、澳大利亚莫纳什大学等机构的研究人员开展了深入研究，相关成果发表在《npj Vaccines》上。
研究方法
研究人员主要运用了以下关键技术方法：
- 基因组分析：对来自癌症基因组图谱（TCGA）的肿瘤活检样本以及基因型 - 组织表达（GTEx）项目的健康组织样本进行 RNA 测序（RNA-seq）和全外显子测序（WES），分析 EVE 表达水平和体细胞变异情况。
- 免疫肽组学：对小鼠癌细胞系（CT26 和 B16F10）和肿瘤样本进行免疫肽组学分析，验证 EVEs 是否能被加工处理并呈递为 MHC 配体。
- 生物信息学分析：开发名为 ObsERV 的生物信息学流程，基于 RNA-seq 数据和 MHC 配体预测，筛选出可能呈递在 MHC 分子上的 EVE 肽序列，为设计基于 EVE 的 PCVs 提供候选疫苗序列。
研究结果
- EVE 表达可指导疫苗靶点选择：研究人员通过分析 GTEx 数据库中健康组织的 RNA-seq 数据，发现 EVE 表达具有组织特异性，部分 EVE 在健康组织中偶有表达，而另一些则构成组织特异性表达特征。根据健康组织中 EVE 的表达情况，将其分为风险标记 EVE 和潜在癌症特异性靶点。与 MAGE 家族相比，癌症特异性 EVE 的最高组织分数与之相当或更低，表明癌症特异性 EVE 作为疫苗靶点具有安全性。
- EVEs 是癌症疫苗开发的补充抗原来源：对不同实体癌类型的肿瘤活检样本进行分析，发现 EVE 负担在不同癌症类型中存在差异，且与肿瘤突变负担（TMB）无关。这意味着 EVEs 可作为补充抗原，为多种实体癌设计 PCVs。对于部分癌症，如食管癌和胃腺癌，设计针对至少 10 种 EVE 抗原的 PCVs 是可行的；而对于其他癌症类型，EVE 抗原仅在少数患者中存在，可作为抗原补充。
- EVE 负担可对接受检查点抑制剂治疗的癌症患者进行分层：研究人员对接受检查点抑制剂治疗的转移性黑色素瘤患者进行生存分析，发现 EVE 负担可将患者分为具有不同总生存期和无进展生存期的组。EVE-Low 组患者的总生存期更长，且在高突变负荷亚组中，EVE 负担对生存的影响更为显著。然而，在膀胱癌患者中，未观察到 EVE 负担与总生存期之间的差异。
- EVEs 作为 MHC 配体呈递在肿瘤上，是个性化癌症疫苗的潜在抗原来源：通过免疫肽组学分析，研究人员证实 EVEs 在小鼠癌症模型中表达，且 EVE 衍生的肽可被加工处理并呈递在 MHC 分子上。ObsERV 流程能够有效预测 EVE 衍生的 MHC 配体，基于 ObsERV 设计的疫苗在小鼠模型中诱导了强烈的抗肿瘤效应和持久的 T 细胞免疫反应。
研究结论与讨论
本研究进一步证实了 EVEs 作为肿瘤抗原的潜力，并开发了 ObsERV 这一计算流程用于设计基于 EVE 的 PCVs。研究表明，EVEs 在多种癌症类型中广泛表达，且其表达与 TMB 无关，这为低 TMB 癌症患者提供了新的治疗希望。
通过对黑色素瘤患者的生存分析发现，EVE 负担可作为预测患者预后的生物标志物，与 TMB 联合使用可能有助于更精准地筛选出能从检查点抑制剂治疗中获益的患者。同时，研究还发现部分 EVEs 可能与肿瘤免疫逃逸和对检查点抑制剂治疗的耐药性有关，这为深入理解癌症免疫逃逸机制提供了新的视角。
在临床应用方面，虽然目前尚未有基于 EVE 衍生表位的临床疫苗研究，但本研究的结果为未来开发此类疫苗奠定了坚实的基础。此外，通过联合使用表观遗传调节剂，可能进一步增强 EVE 抗原池，为癌症治疗开辟新的途径。
总的来说，这项研究为个性化癌症疫苗的开发提供了新的方向，有望改善癌症患者的治疗效果和预后。未来还需要更多的研究来验证 EVEs 在临床实践中的有效性和安全性，推动基于 EVE 的癌症免疫疗法的发展。
