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为探究 BCL11B 抑制 NK 细胞转录程序机制，研究人员开展研究，发现 DNMT1 与 BCL11B 相互作用，且双抑制可增强 NK 样细胞抗肿瘤活性，为癌症免疫治疗提供新思路。
转录因子 BCL11B 是 T 细胞谱系的主要调节因子。BCL11B 失活会将 T 细胞重编程为 NK 样细胞，但潜在的表观遗传机制尚不明确。李等人发现，DNA 甲基转移酶 DNMT1 与 BCL11B 相互作用，在 T 细胞中抑制与 NK 细胞相关的基因。抑制 DNMT1 会导致 DNA 去甲基化，与 NK 细胞相关的基因去抑制，将 T 细胞重编程为具有更强抗肿瘤活性的 NK 样细胞。同时抑制 DNMT1 和 EZH2，可协同重编程 T 细胞表观基因组，增强 NK 样细胞的抗肿瘤活性。这些发现确定了 DNMT1 和 BCL11B 在抑制 T 细胞中与 NK 细胞相关基因方面的关键作用。
摘要：转录因子 BCL11B 失活可将 T 细胞重编程为诱导性 T 细胞转变成 NK 细胞（ITNKs）。然而，BCL11B 如何抑制自然杀伤（NK）细胞转录程序仍不清楚。在此，研究发现 DNA 甲基转移酶 DNMT1 与 BCL11B 发生物理相互作用，增加 BCL11B 的稳定性，并维持 NK 细胞相关基因 DNA 甲基化的准确性，从而抑制这些基因的表达。此外，DNMT1 独立于 BCL11B 维持特定 NK 细胞相关基因的表观遗传沉默。抑制或缺失 DNMT1 可将 T 细胞和嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞重编程为 NK 样细胞，与 BCL11B 缺陷的 ITNKs 和原始 CAR-T 细胞相比，其表现出更强的抗肿瘤效果。而且，H3K27me3（组蛋白 3 赖氨酸 27 的三甲基化）与 DNA 甲基化协同抑制 NK 细胞相关通路，同时抑制 EZH2（zeste 同源物 2 增强子）和 DNMT1 可增强 NK 样细胞的重编程和细胞毒性。该研究揭示了维持 T 细胞特性的分子机制，为利用表观遗传抑制剂获得 NK 样细胞用于癌症免疫治疗提供了理论依据。
