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为探究蛋白质组与炎症性肠病（IBD）关系，研究人员开展相关研究，识别出潜在蛋白靶点，为 IBD 治疗提供新方向。
炎症性肠病（IBD），作为一组肠道慢性炎症性疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），正逐渐成为全球公共卫生领域的一大挑战。随着生活方式和环境的改变，IBD 的发病率逐年攀升，严重影响患者的生活质量，还可能引发多种并发症。然而，目前 IBD 的发病机制仍不明确，现有治疗手段的临床缓解率仅在 30% - 50% 之间，这使得寻找更有效的治疗靶点和干预措施迫在眉睫。
在此背景下，山东大学齐鲁医院临床流行病学单位等机构的研究人员开展了一项深入研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。该研究整合了大规模前瞻性队列研究和遗传分析，旨在揭示血浆蛋白质组与 IBD 发病风险之间的关系，寻找潜在的治疗靶点，为 IBD 的精准治疗提供新的思路。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：
- 前瞻性队列研究：基于英国生物银行（UK Biobank）的 500,000 名 40 - 69 岁参与者，收集基线时的社会人口学、生活方式和健康信息，并采集血样进行基因分型和生化分析，对参与者进行多次随访。
- 蛋白质组学检测：使用 Olink? Explore 3072 邻近延伸分析法对约 54,000 名参与者的基线血浆样本进行蛋白质组分析，测量了 2941 种蛋白质，最终确定了 2923 种独特蛋白质。
- 孟德尔随机化（MR）分析：利用蛋白质定量性状位点（pQTLs）数据，评估蛋白质与 IBD 及其亚型发病风险之间的因果关系。同时进行反向 MR 分析和 Steiger 过滤分析，验证因果关系的方向。
- 共定位分析：对队列研究和 MR 分析中与 IBD 显著相关的蛋白质进行贝叶斯共定位分析，判断两个性状是否共享相同的因果变异。
研究结果如下：
- 参与者特征：研究共纳入 48,800 名无 IBD 病史的欧洲血统参与者，在中位随访 13.6 年期间，共报告 336 例 IBD 新发病例，其中 CD 125 例，UC 232 例。与未发病者相比，发病者具有年龄更大、更倾向吸烟、男性居多、教育程度和家庭收入较低等特点。
- 蛋白质与 IBD 的观察性关联：单变量分析发现 1163 种蛋白质与 IBD 发病显著相关；经多因素调整后，673 种蛋白质仍与 IBD 发病风险显著相关，其中 295 种与 CD、125 种与 UC 相关。敏感性分析表明，这些关联具有一定的稳定性。此外，结合传统风险模型和简化蛋白质预测模型，对 IBD 及其亚型发病风险的预测能力优于传统模型。
- 孟德尔随机化和共定位分析：在 673 种与 IBD 相关的蛋白质中，555 种有可用的 cis - pQTLs。MR 荟萃分析确定了 18 种与 IBD 发病显著相关的蛋白质，6 种与 CD 相关，4 种与 UC 相关。共定位分析显示，IL12B、CD6、MXRA8 等 8 种蛋白质具有高共定位证据，被归为一级蛋白；其余 14 种为二级蛋白。跨平台复制 MR 分析进一步验证了部分蛋白质的关联。
- 蛋白质编码基因的转录组分析：对 22 种候选蛋白质对应的基因进行表达定量性状位点（eQTL）MR 分析，发现部分基因在不同组织中的表达与 IBD 风险的关联存在差异，提示在开发针对这些基因的药物时可能存在脱靶效应。
- 候选蛋白质编码基因的单细胞类型表达分析：对结肠黏膜进行单细胞 RNA 测序分析，发现 22 种候选蛋白质编码基因中有 19 种在结肠组织中表现出显著的细胞类型特异性富集，且部分基因在 IBD 患者和健康对照者的相应富集细胞类型中表达差异显著。
- PPI 网络、富集分析和可成药性评估：PPI 网络分析显示，候选蛋白质主要参与信号转导、炎症反应和免疫反应等生物学过程。富集分析确定了相关的信号通路。可成药性评估发现，已有针对部分蛋白质的药物正在进行 IBD 治疗的临床试验，部分蛋白质还可作为药物重新利用的潜在靶点。
研究结论和讨论部分指出，该研究通过综合分析，确定了 22 种 IBD 药物治疗的潜在蛋白质靶点，其中 8 种为一级候选蛋白，14 种为二级候选蛋白。一级候选蛋白中的 IL12B、IFNG 和 IL18 已被批准或正在进行 IBD 治疗的临床试验，而 CD6、MXRA8、CXCL9、CCN3 和 RSPO3 是新发现的潜在药物靶点。这些发现为 IBD 的靶向药物开发提供了新的见解，强调了蛋白质组学驱动的精准医学在推进 IBD 管理中的潜力。
尽管该研究取得了重要成果，但仍存在一些局限性。例如，部分蛋白质缺乏合适的工具变量，多重检验校正方法可能增加假阳性风险，研究队列主要为欧洲血统的中老年人，限制了研究结果的普遍性，且潜在药物靶点的疗效和安全性还需进一步临床试验验证。不过，总体而言，这项研究为 IBD 的研究和治疗开辟了新的道路，有望推动 IBD 治疗领域的进一步发展。
