综述：空间转录组学在三阴性乳腺癌研究中的应用进展

空间转录组学（ST）助力解析三阴性乳腺癌（TNBC）微环境，为精准治疗提供依据。

　　

空间转录组学在三阴性乳腺癌研究中的应用进展

三阴性乳腺癌现状与空间转录组学的作用

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种极具挑战性的乳腺癌亚型。其肿瘤微环境（TME）高度异质性，侵袭性强，目前有效的治疗手段有限。TNBC 患者的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及人表皮生长因子受体 2（HER2）均呈阴性表达，这使得针对上述靶点的内分泌治疗和 HER2 靶向治疗难以发挥作用。

空间转录组学（ST）为 TNBC 的研究带来了新的曙光。与传统转录组学相比，ST 最大的优势在于能够保留样本的空间背景信息。传统转录组学在分析过程中会丢失细胞在组织中的空间位置信息，而 ST 可以将基因表达数据与细胞的空间定位相结合。这一特性使其能够精准地描绘肿瘤与间质之间的相互作用、免疫细胞的浸润情况以及治疗抵抗机制，这些对于理解 TNBC 的疾病进展至关重要。

空间转录组学在 TNBC 研究中的多方面应用

空间生物标志物的识别

生物标志物在肿瘤的诊断、治疗和预后评估中起着关键作用。通过 ST 技术，可以在 TNBC 组织的特定空间位置上筛选出与肿瘤发生、发展密切相关的基因或分子，从而发现潜在的空间生物标志物。例如，在肿瘤边缘和中心区域，某些基因的表达模式存在显著差异，这些差异表达的基因可能作为预测肿瘤侵袭和转移能力的生物标志物。这些空间生物标志物不仅有助于早期诊断 TNBC，还能为个性化治疗方案的制定提供依据。

肿瘤内异质性的界定

TNBC 的肿瘤内异质性是导致治疗失败和肿瘤复发的重要原因之一。肿瘤内部不同区域的细胞在基因表达、代谢活性和对治疗的反应等方面存在很大差异。ST 能够从空间维度上对肿瘤内异质性进行深入分析，直观地展示不同细胞亚群在肿瘤组织中的分布情况。通过分析不同区域细胞的基因表达谱，可以发现具有不同生物学特性的细胞亚群，如具有高增殖活性的细胞亚群、对化疗耐药的细胞亚群等。这有助于深入理解肿瘤的异质性本质，为克服肿瘤内异质性带来的治疗难题提供思路。

分子亚型的细化

目前，TNBC 已被分为多种分子亚型，不同亚型具有不同的生物学行为和临床预后。然而，传统的分子亚型分类方法存在一定的局限性。ST 技术能够基于肿瘤组织中基因表达的空间特征，对 TNBC 的分子亚型进行进一步细化。例如，通过分析特定基因在不同空间位置的表达水平和模式，可以发现一些新的分子亚型，这些亚型可能具有独特的生物学特性和治疗靶点。这种细化的分子亚型分类有助于更精准地预测患者的预后，为个体化治疗提供更准确的指导。

免疫治疗反应的预测

免疫治疗为 TNBC 患者带来了新的希望，但并非所有患者都能从免疫治疗中获益。ST 可以通过分析肿瘤微环境中免疫细胞的浸润情况、免疫相关基因的表达以及肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用，预测 TNBC 患者对免疫治疗的反应。在免疫治疗有效的患者肿瘤组织中，可能存在特定的免疫细胞亚群分布模式和免疫激活相关基因的表达特征。而在免疫治疗无效的患者中，可能存在免疫逃逸相关的分子机制。通过 ST 技术对这些特征进行分析，可以建立免疫治疗反应的预测模型，帮助临床医生筛选出更有可能从免疫治疗中获益的患者，提高免疫治疗的疗效。

基于空间转录组学的新见解

免疫逃逸的空间模式

肿瘤细胞的免疫逃逸是 TNBC 进展和免疫治疗失败的重要原因之一。ST 技术揭示了 TNBC 免疫逃逸的关键空间模式。在肿瘤组织中，存在一些区域免疫细胞浸润较少，肿瘤细胞能够逃避机体免疫系统的识别和攻击。这些免疫逃逸区域可能与肿瘤细胞的代谢微环境、细胞间通讯以及免疫检查点分子的表达有关。例如，肿瘤细胞可以通过分泌某些细胞因子，改变周围微环境，抑制免疫细胞的活性，从而形成免疫逃逸的 “免疫荒漠” 区域。ST 的研究结果为深入理解免疫逃逸机制提供了新的视角，有助于开发针对免疫逃逸的治疗策略。

化疗耐药的空间机制

化疗是 TNBC 的重要治疗手段之一，但化疗耐药问题严重影响了治疗效果。ST 研究发现，化疗耐药与肿瘤组织中特定细胞亚群的空间分布密切相关。在耐药区域，存在一些具有干细胞特性的肿瘤细胞亚群，这些细胞能够抵抗化疗药物的杀伤作用。此外，肿瘤微环境中的间质细胞也参与了化疗耐药的过程。间质细胞可以通过分泌生长因子和细胞外基质成分，改变肿瘤细胞的微环境，促进肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。通过 ST 技术对化疗耐药的空间机制进行研究，有助于发现新的化疗耐药靶点，开发克服化疗耐药的方法。

TNBC 的种族差异

TNBC 在不同种族人群中的发病率和预后存在显著差异。ST 技术为研究 TNBC 的种族差异提供了新的方法。通过对不同种族 TNBC 患者肿瘤组织的空间转录组分析，发现种族差异可能与肿瘤微环境中免疫细胞的组成、基因表达谱以及肿瘤细胞与间质细胞之间的相互作用有关。在某些种族中，肿瘤微环境可能更有利于肿瘤细胞的生长和转移，导致较差的预后。这一发现有助于深入了解 TNBC 种族差异的生物学基础，为制定针对不同种族患者的个性化治疗方案提供依据。

患者分层与治疗决策

基于 ST 技术获得的信息，可以对 TNBC 患者进行更精准的分层。根据肿瘤内异质性、分子亚型、免疫治疗反应预测等结果，将患者分为不同的亚组，针对不同亚组的特点制定个性化的治疗方案。对于具有高风险分子亚型和免疫逃逸特征的患者，可以优先考虑免疫治疗联合靶向治疗；而对于化疗敏感的患者，则可以选择合适的化疗方案。这种基于 ST 的患者分层和治疗决策模式，有望提高 TNBC 患者的治疗效果，改善患者的预后。

空间转录组学的技术整合与发展趋势

与蛋白质组学和成像质谱技术的整合

为了更全面地了解 TNBC 的生物学特性，ST 技术正与蛋白质组学和成像质谱技术进行整合。蛋白质组学可以从蛋白质水平上分析肿瘤组织的分子变化，与 ST 技术在基因表达层面的分析相互补充。成像质谱技术则能够在单细胞水平上对肿瘤组织进行多参数分析，提供更详细的细胞信息。通过整合这些技术，可以实现从基因到蛋白质的多层次、多维度分析，深入揭示 TNBC 的发病机制和治疗靶点。例如，在分析肿瘤微环境时，可以同时检测基因表达、蛋白质表达以及细胞代谢产物等信息，全面了解肿瘤细胞与周围细胞之间的相互作用。

基于人工智能的空间分析

人工智能（AI）在生物医学领域的应用越来越广泛，在 TNBC 的 ST 研究中也发挥了重要作用。AI 可以对大量的 ST 数据进行快速分析和处理，实现肿瘤的自动分类、生物标志物的识别以及治疗预测模型的构建。通过深度学习算法，可以训练 AI 模型识别 TNBC 组织中不同的细胞亚群和基因表达模式，从而提高分析的准确性和效率。此外，AI 还可以结合临床数据，如患者的年龄、性别、肿瘤分期等，构建更完善的治疗预测模型，为临床决策提供更可靠的支持。

未来发展需求

尽管 ST 技术在 TNBC 研究中取得了显著进展，但仍面临一些挑战。在技术方面，需要进一步提高 ST 的分辨率和灵敏度，以更好地分析单细胞和微小组织区域的基因表达。在计算工具方面，需要开发更高效、更准确的数据分析算法，处理复杂的 ST 数据。此外，多中心合作对于推动 ST 技术的临床应用至关重要。通过多中心合作，可以收集更大规模的 TNBC 样本，验证 ST 技术的临床价值，促进 ST 技术与临床实践的紧密结合。只有解决这些问题，才能充分挖掘 ST 技术的潜力，为 TNBC 的治疗带来新的突破。

空间转录组学在三阴性乳腺癌的研究中展现出巨大的潜力。通过其在多个方面的应用以及与其他技术的整合，为深入了解 TNBC 的发病机制、优化治疗策略提供了有力的工具。随着技术的不断发展和多学科的协同合作，相信空间转录组学将在 TNBC 的精准治疗中发挥越来越重要的作用，为 TNBC 患者带来更多的希望。