FDX1—— 肾癌治疗新希望：抑制肿瘤生长与转移的关键因子

为探究 FDX1在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的作用，研究人员经多实验分析，发现其可抑制 ccRCC 生长转移，为治疗提供新靶点。

　　在人体泌尿系统中，肾癌是常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类健康。2022 年，全球 185 个国家有超 43 万新发病例，死亡人数超 15 万，在各类癌症里分别排第 14 位和第 16 位。肾细胞癌（RCC）是肾癌中最常见的类型，占比约 85%，而透明细胞肾细胞癌（ccRCC）又在肾细胞癌中占比 75% 以上。目前，近三分之一的 ccRCC 患者确诊时已出现远处转移，药物治疗是主要手段。但在过去十年，靶向药物易产生耐药性，免疫治疗仅对特定人群有效，因此寻找新的治疗靶点迫在眉睫。

浙江大学医学院附属第一医院的研究人员针对这一难题展开研究，相关成果发表于《Cell Death Discovery》。此次研究聚焦于 FDX₁基因，它编码的小铁硫（Fe-S）蛋白在调节铜死亡方面发挥着重要作用，与肿瘤的发生发展密切相关。此前研究虽发现 FDX₁在 ccRCC 中表达异常，但缺乏临床样本验证和深入机制探索。

研究人员运用了多种技术方法。首先，从 The Cancer Genome Atlas Program（TCGA）和 Gene Expression Omnibus（GEO）数据库获取相关数据进行生物信息学分析；收集 75 对 ccRCC 及癌旁正常（AN）组织石蜡切片进行临床样本研究；培养包括 6 种 ccRCC 细胞系在内的 8 种细胞系开展细胞实验；构建小鼠原位肾肿瘤生长模型进行体内实验。同时，采用免疫组化（IHC）检测蛋白表达，蛋白质印迹法（Western blot）分析蛋白水平，还有 TMT（tandem mass tag）测试、免疫共沉淀（Co-IP）实验、RNA 测序（RNA-seq）等技术探索分子机制。

研究结果如下：

1. FDX₁表达与预后的关系：通过分析公共数据库数据和临床样本，发现 FDX₁在 ccRCC 中显著低表达，且其低表达与更高的肿瘤分期、分级、淋巴结转移和远处转移相关，还与患者总生存期（OS）和无病生存期（DFS）缩短有关，这表明 FDX₁可作为 ccRCC 患者的预后标志物。
2. FDX₁对 ccRCC 细胞表型的影响：在体外实验中，成功在 OSRC₂和 Caki-1 细胞系中过表达 FDX₁，结果显示其显著抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，抑制细胞迁移和侵袭能力。
3. FDX₁的下游调控机制：利用 TMT 蛋白质组测序、Co-IP 实验和 RNA-seq 检测，发现 FDX₁与 FMR₁蛋白结合并促进其表达。FMR₁在 ccRCC 中也呈低表达状态，且与 FDX₁表达呈正相关。进一步研究发现，FDX₁可能通过调节 FMR₁影响激活白细胞黏附分子（ALCAM）的表达，同时影响凋亡相关蛋白 Bcl-2、Cleaved Caspase-3 和转移相关蛋白 E-cadherin、N-cadherin 的表达。
4. 体内实验验证：构建小鼠原位肾肿瘤生长模型，体内实验结果表明，FDX₁过表达显著抑制肾肿瘤的生长和转移，而敲低 FMR₁表达则会逆转这种抑制作用。

研究结论和讨论部分指出，该研究进一步验证了 FDX₁在 ccRCC 中的低表达特征及其抑癌作用，明确了 FDX₁通过结合 FMR₁并促进其表达来抑制 ccRCC 细胞生长和转移的机制。不过，研究也存在一定局限性，如 FDX₁与 FMR₁蛋白的具体结合位点、FDX₁促进 FMR₁表达的潜在机制，以及 FMR₁影响 ALCAM 转录的具体调控机制等还需进一步研究。尽管如此，这项研究为 ccRCC 的治疗提供了新的潜在靶点，对开发新的治疗方法具有重要意义，有望为 ccRCC 患者带来新的希望。