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小脑神经退行性疾病（CBND）缺乏有效治疗手段，线粒体功能障碍在其进程中至关重要。空军军医大学研究人员开展线粒体移植治疗 CBND 的研究，发现移植可改善线粒体功能、减少细胞自噬和凋亡，缓解小鼠症状，为 CBND 治疗带来新方向。
在神经科学的神秘领域中，小脑神经退行性疾病（CBND）一直是困扰科学界的难题。这类疾病主要表现为小脑性共济失调，像共济失调毛细血管扩张症、脊髓小脑共济失调等都属于此范畴。目前，还没有一种治疗方法能够彻底扭转这类疾病中神经退行性病变的进程，患者往往面临着进行性的神经元功能受损和丧失，严重影响生活质量。
线粒体作为细胞的 “能量工厂”，其功能障碍在神经退行性疾病（ND）的发展中扮演着关键角色，尤其在 CBND 中，Purkinje 细胞（PCs）的线粒体损伤被认为是核心致病机制之一。因此，针对 PCs 线粒体的干预措施或许是对抗 CBND 的有前景策略。线粒体移植作为一种新兴的治疗方法，已在心肌缺血等领域有所应用，但其在 CBND 治疗方面的潜力和机制尚待深入探索。
为了揭开线粒体移植治疗 CBND 的奥秘，空军军医大学的研究人员展开了一系列研究。他们通过构建条件性 Drp1 基因敲除小鼠模型（PCKO 小鼠），模拟 CBND 的病理过程。在这个模型中，Drp1 基因在小脑 PCs 中被特异性敲除，导致小鼠出现进行性共济失调、小脑萎缩以及 PCs 的进行性凋亡，同时周围的神经胶质细胞也被显著激活。
研究人员采用了多种关键技术方法来深入探究线粒体移植的效果。在动物模型构建方面，通过基因编辑技术构建 PCKO 小鼠以及表达 TdTomato 的 CBND 小鼠模型。利用行为学测试，如步态分析、转棒测试和平衡木测试，来评估小鼠的运动功能。运用免疫荧光染色和 RNAscope 实验，检测相关蛋白和基因的表达水平。此外，还进行了线粒体的分离、鉴定和移植等实验操作 。
研究结果如下：
- 小脑神经退行性模型的建立：PCKO 小鼠出现小脑萎缩、PCs 神经退行性变和进行性共济失调，运动功能障碍和神经胶质细胞激活早于 PCs 丢失。表达 TdTomato 的 CBND 小鼠也呈现出类似的 PCs 退化和运动功能障碍，且在 PCs 大量丢失前，运动功能障碍可被可逆缓解 。
- Drp1 过表达实验：在 PCs 中靶向过表达 Drp1 未能改善 1 月龄 PCKO 小鼠的共济失调症状，表明单纯补充 Drp1 无法有效治疗 CBND 。
- 线粒体移植策略及效果评估：研究人员将肝脏来源的线粒体移植到 1 月龄 PCKO 小鼠的小脑中，发现移植的线粒体能够显著缓解神经元丢失和共济失调症状，且这种治疗效果在青春期小鼠中明显，在成年小鼠中则不显著。进一步研究发现，外源性移植的线粒体能够成功进入 PCs，并在其中持续存在，还改善了 PCs 的线粒体形态和功能 。
- 线粒体移植的作用机制研究：线粒体移植通过抑制 Caspase3 介导的细胞凋亡和 Parkin 依赖的细胞自噬，减轻 PCs 的损伤。研究还发现，缺乏 DRP1 或呼吸能力的线粒体无法改善 CBND 小鼠的行为异常，表明移植线粒体的功能完整性至关重要 。
在讨论部分，研究人员指出线粒体损伤在神经退行性变中起着关键作用，线粒体移植技术能够改善线粒体功能，减少 PCs 的细胞自噬和凋亡，从而延缓小脑神经退行性变。同时，他们也提到了线粒体移植研究中存在的诸多问题，比如有效线粒体的剂量阈值、移植线粒体在宿主细胞中的选择性积累机制、线粒体移植与细胞自噬的关系以及外源性和内源性线粒体的相互作用等，这些都需要进一步深入研究。
这项研究的意义重大，它首次证实了线粒体移植对小脑神经退行性疾病具有潜在治疗作用，为 CBND 的治疗开辟了新的方向。尽管目前还面临一些挑战，但随着研究的不断深入，线粒体移植有望成为一种有效的临床治疗手段，为众多 CBND 患者带来新的希望。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为神经科学领域的研究提供了重要的参考。
