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为解决复发 / 难治性（R/R）急性髓系白血病（AML）患者预后差、治疗选择有限的问题，研究人员开展了 Bemcentinib 单药及联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）治疗 AML 患者的 1b/2a 期试验。结果显示该联合疗法安全且耐受性良好，为相关治疗提供了新方向。
急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性造血系统恶性肿瘤，常见于老年人，确诊时中位年龄达 68 岁。目前，一线标准治疗方案是强化疗（阿糖胞苷和蒽环类药物），随后进行异基因干细胞移植，但对于 65 岁以上患者，该方案效果不佳，中位生存期小于 1 年。而且，由于年龄和 / 或合并症，许多老年患者不适合强化疗。低强度治疗方案（如低甲基化药物和低剂量阿糖胞苷）诱导缓解率不足 35% ，即便加入维奈托克（venetoclax）使一线缓解率提升至 60 - 75%，但多数患者仍会复发，复发后预后极差。
在这样的背景下，来自德国癌症研究中心（DKFZ） - 赫克托癌症研究所、汉诺威医学院等多个机构的研究人员，开展了一项 1b/2a 期开放标签剂量递增和队列扩展试验，旨在探究 Bemcentinib 单药及联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）治疗不适合强化疗的 AML 患者的安全性、药代动力学（PK）和疗效。该研究成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是通过对患者进行标准临床实验室安全测试、体格检查、生命体征监测以及心电图检查等，评估安全性和耐受性；二是采集患者血液样本，利用液相色谱 - 串联质谱法测定 Bemcentinib 的药代动力学参数；三是依据欧洲白血病网（ELN）和改良国际工作组（IWG）的反应标准，评估患者的疗效。
研究结果如下：
- 剂量递增队列：36 例患者接受 Bemcentinib 单药治疗，主要终点是确定最大耐受剂量。尽管未达到最大耐受剂量的正式标准，但综合评估后选择 400/200mg 增强剂型作为 2a 期 LDAC 队列的推荐剂量。治疗中多数不良事件（AE）为轻度或中度，未被认为与研究治疗相关。最常见的 3/4 级治疗相关 AE 包括血细胞减少、发热性中性粒细胞减少和无症状 QTcF 延长，无 5 级事件。总体缓解率（ORR）为 14% ，在 400/200mg 剂量组达到 29%。
- LDAC 队列：36 例 AML 患者接受 Bemcentinib 联合 LDAC 治疗，主要终点是评估联合治疗的安全性和耐受性。该队列中患者的中位年龄为 76 岁，多数患者有复发或难治性疾病。常见的 3/4 级 AE 主要与 AML 和阿糖胞苷治疗相关，QTcF 延长也有发生，但可通过监测和调整剂量控制。治疗初治患者的 ORR 为 50% ，复发 / 难治患者为 20%；疾病控制率（DCR）初治患者为 67% ，复发 / 难治患者为 33%。初治患者中位总生存期（mOS）为 16.1 个月，复发 / 难治患者为 7.8 个月。
- 药代动力学评估：在剂量递增队列和 LDAC 队列中分别对部分患者进行药代动力学评估，得到不同剂量 Bemcentinib 的稳态血药浓度（Cmax、Ctrough）、药时曲线下面积（AUC）和半衰期（t1/2）等参数。
- 药效动力学评估：Bemcentinib 能抑制 pAXL 及其下游靶点（pAKT、pERK 和 pS6），且抑制作用呈剂量浓度依赖性，EC50值在血浆浓度 89 - 162ng/mL 范围内。
研究结论和讨论部分表明，Bemcentinib 联合 LDAC 在不适合强化疗的 AML 患者中安全性和耐受性良好。虽然目前的疗效结果在已有二线治疗方案的背景下显示出一定积极信号，但由于研究队列规模有限，无法根据先前治疗线类型或特定突变进行疗效亚组分析。未来需要开展随机研究，进一步评估该联合治疗在老年 AML 患者中的治疗益处，探索潜在的预测生物标志物，并研究 Bemcentinib 与维奈托克的联合试验。这项研究为 AML 治疗提供了新的思路和方向，有望改善患者的预后。
