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为解决精神分裂症患者口服药物依从性差等问题，研究人员开展 TV-46000 群体药代动力学（popPK）研究。结果显示其能快速达治疗浓度，支持灵活给药。这为临床用药提供依据，优化治疗方案。
在精神疾病的治疗领域，精神分裂症一直是一个棘手的难题。许多患者需要长期服用药物来控制症状，但口服抗精神病药物存在诸多问题。一方面，大约三分之二的精神分裂症患者对口服抗精神病药依从性差，这大大增加了疾病复发的风险。另一方面，传统的肌肉注射长效抗精神病药（LAIs）虽然在一定程度上能改善依从性，但因其注射时的疼痛或不适，导致患者接受度有限，还会带来耻辱感和负面认知。
在这样的背景下，TV-46000 作为一种新型的长效皮下抗精神病药（LASCA）应运而生。它将利培酮与创新的基于共聚物的药物递送技术相结合，制成适合皮下注射的混悬液，通过预填充注射器给药，方便又能减少患者的痛苦。此前虽有对 TV-46000 的研究，但仍需要更深入地了解其药代动力学特征，为临床合理用药提供更有力的支持。
为此，来自 Magic Wand Research LLC、Teva Pharmaceutical Industries Ltd.、Certara 等机构的研究人员 Itay Perlstein、Avia Merenlender Wagner、Anna Elgart 等开展了一项关于 TV-46000 群体药代动力学（popPK）的研究。研究基于三项 1 期研究和两项 3 期研究的汇总数据进行分析，旨在更全面地描述 TV-46000 的药代动力学特征，并进一步支持其临床应用。该研究成果发表在《Neurology and Therapy》上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，收集了五项临床研究（三项 1 期和两项 3 期）中 TV-46000 的药代动力学数据，构建综合数据集，涵盖不同研究阶段和患者群体。然后，采用群体药代动力学建模方法，开发了顺序性母体 - 代谢物模型结构。最后，运用模拟分析，对不同给药方案下的 TV-46000 总活性部分（TAM）浓度进行模拟，评估药代动力学参数。
下面来看具体的研究结果：
- 数据集情况：模型开发和协变量分析基于 692 名参与者的数据，这些参与者在 1 期和 3 期试验中至少接受过一次 TV-46000 注射。参与者主要为男性（70.4%）、黑人或非裔美国人（64.7%），平均年龄 47.4 岁。多数参与者在腹部注射（68.5%），使用小瓶给药（77.8%）。
- 利培酮（母体）药代动力学模型及协变量影响：最终的利培酮药代动力学模型为单室模型，有双一级释放途径和一级消除。体重指数（BMI）、注射体积、给药部位、性别和年龄是有统计学意义的协变量。不过，年龄和性别对表观清除率（CL/F）无临床相关影响被排除在模型外。BMI 对吸收速率常数 KA1 和 KA2 有影响，注射体积在亚治疗剂量时对 KA1 影响明显，治疗剂量时影响小。上臂给药的 KA1 比腹部给药高 33% 。
- 9-OH 利培酮（代谢物）药代动力学模型及协变量影响：9-OH 利培酮的药代动力学模型为单室模型，从利培酮室一级输入和一级消除。性别对代谢物清除率（CLMO）有统计学意义影响，但影响较小，最终被排除在模型外。没有临床相关协变量影响 9-OH 利培酮的药代动力学。
- TAM 时间 - 浓度模拟：模拟结果显示，TV-46000 每月一次（q1m）和每两个月一次（q2m）给药，稳态在开始给药后约 3 个月接近（q1m 和 q2m 分别达到稳态 TAM 暴露的 86% 和 88%），约 6 个月完全达到（>90% ）。在治疗剂量范围内，预测的稳态 TAM 暴露参数随剂量增加成比例增加。TV-46000 给药后的 TAM 暴露与口服利培酮 2 - 5mg/d 相似，且注射部位对总体稳态 TAM 暴露无影响，提前或延迟（±1 周）给药对 TAM 暴露影响小。
- D2RO - 时间曲线模拟：模拟的 TV-46000 的 D2 受体占有率（D2RO） - 时间曲线在两个给药间隔内通常在 60 - 80% 的治疗窗口内，虽部分剂量在短时间内有偏离，但大部分给药间隔内都在该范围内。
研究结论和讨论部分指出，TV-46000 的药代动力学具有复杂的多相释放特征，能在注射后 24 小时内达到治疗浓度，并在 28 至 56 天（取决于剂量）维持治疗水平。顺序性母体 - 代谢物 popPK 模型表明，TV-46000 在两个注射部位的 TAM 暴露相似，支持给药部位的互换性。同时，q1m（50 - 125mg）和 q2m（100 - 250mg）给药方案都能提供剂量成比例的 TAM 暴露，使 D2RO 在有效范围内，与每日口服利培酮 2 - 5mg/d 相当，且最大血浆浓度更低。虽然年龄和性别等内在因素影响 TV-46000 的药代动力学，但无临床相关性，产品呈现形式（小瓶与预填充注射器）也不影响暴露。
这项研究的意义重大，为 TV-46000 在精神分裂症治疗中的临床应用提供了坚实的理论依据。它支持 TV-46000 作为一种具有灵活给药间隔（q1m 或 q2m）和给药部位（腹部或上臂）的 LASCA，且无需口服补充或负荷剂量，有助于临床医生根据患者的具体情况制定更个性化、更有效的治疗方案，提高患者的治疗依从性和生活质量，推动精神分裂症治疗领域的发展。
