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这篇综述聚焦慢性阻塞性肺疾病（COPD），探讨单克隆抗体（mAbs）治疗效果、局限与进展。
引言
慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种复杂的疾病，其特征为持续气流受限和急性加重发作。这不仅会严重降低患者的生活质量（Quality of Life，QoL），还会显著增加发病率和死亡率。过去几十年间，COPD 的药物治疗取得了显著进展，长效支气管扩张剂和吸入性糖皮质激素的应用，有效改善了患者症状、降低了急性加重率并延长了生存期。然而，现有疗法仅能将急性加重频率降低 15 - 25%，这凸显了开发更多治疗方案的迫切需求。
COPD 的发病机制涉及 “经典三联征”，即炎症、氧化应激和蛋白酶 - 抗蛋白酶失衡，其中吸烟是主要诱因。此外，遗传因素、早年生活经历和衰老（如细胞衰老）等多因素也在疾病进展中发挥作用。目前，稳定期 COPD 的主要抗炎药物是吸入性糖皮质激素和磷酸二酯酶 - 4（Phosphodiesterase - 4，PDE - 4）抑制剂。近年来，通过单克隆抗体（Monoclonal antibodies，mAbs）靶向炎症的新型疗法在 COPD 治疗中开展了试验，但结果各异。本综述旨在总结单克隆抗体治疗 COPD 的现有证据。
研究方法
作者通过在 MEDLINE 数据库中检索 “monoclonal”“antibodies”“cytokines” 和 “COPD” 等关键词，对原始研究论文和相关综述进行评估。基于作者的专业意见和经验，筛选出感兴趣的论文，仅选用英文文献。在文献检索过程中，尽量不遗漏该领域的重要研究，且未设定时间范围，但主要关注近期进展。本文基于先前的研究，作者未开展新的人体或动物实验。
COPD 中的炎症概述
COPD 患者存在气道和肺实质炎症，这种炎症会影响固有免疫和适应性免疫，进而导致慢性气道重塑、小气道疾病和肺气肿。除了稳定期，COPD 急性加重期还伴随着肺部炎症的进一步加剧。此外，COPD 患者还存在全身炎症，这会影响疾病的全身表现及合并症的发生。
COPD 的发病机制与细胞因子 “网络” 上调有关，这些细胞因子是单克隆抗体潜在的作用靶点。当上皮细胞因吸烟或其他有害因素受损时，巨噬细胞和中性粒细胞会浸润，炎症小体激活，白细胞介素 - 1β（Interleukin - 1β，IL - 1β）、肿瘤坏死因子 - α（Tumor necrosis factor - α，TNF - α）和 IL - 8 等细胞因子的表达上调，从而激活固有免疫。随后，Th1 适应性免疫反应和 Th17?细胞被激活，细胞毒性 T 细胞聚集，气道壁形成淋巴滤泡，引发慢性气道炎症。因此，COPD 通常与 Th1 免疫和中性粒细胞炎症相关。受损上皮细胞表达的警报素，如 IL - 25、IL - 33 和胸腺基质淋巴细胞生成素（Thymic stromal lymphopoietin，TSLP），在 COPD 气道炎症的放大过程中也发挥着重要作用。
值得注意的是，嗜酸性粒细胞 / Th2 炎症同样参与了 COPD 的发病机制。虽然嗜酸性粒细胞性 COPD 的患病率因判断标准而异，但 ECLIPSE 队列研究数据显示，约 37.4% 的 COPD 患者存在持续性嗜酸性粒细胞炎症（外周血嗜酸性粒细胞 > 2%）。COPD 中的嗜酸性粒细胞炎症表现为固有免疫和适应性免疫的改变，以及 Th2 细胞因子（如 IL - 4、IL - 5 和 IL - 13）的上调。嗜酸性粒细胞趋化因子（如 C - C 趋化因子受体 3（C–C chemokine receptor type 3，CCR3）趋化因子和前列腺素 D?（Prostaglandin D?，PG - D?））介导嗜酸性粒细胞向气道募集，与哮喘类似，固有淋巴细胞 2（Innate lymphoid cells 2，ILC2）细胞的激活也能介导 COPD 中的 Th2 炎症。有趣的是，部分 COPD 患者会出现间歇性嗜酸性粒细胞炎症，这表明该表型不稳定，需要持续进行表型和内型分析，这一现象在重症哮喘中也有观察到。
单克隆抗体作用机制概述
单克隆抗体已成为治疗炎症性和免疫性疾病的重要药物类别。通过使用单克隆抗体，可以靶向特定的分子，包括细胞因子、生长因子、细胞因子受体、分化簇，以及免疫球蛋白 E（Immunoglobulin E，IgE）和补体等。单克隆抗体主要通过配体或受体阻断发挥治疗作用，此外，还可通过受体下调、靶向细胞耗竭或信号诱导等机制发挥功效。在呼吸医学领域，单克隆抗体被用于治疗多种疾病，如肺癌、感染性疾病，以及气道疾病，主要用于重症过敏性和 / 或嗜酸性粒细胞性哮喘的治疗。
靶向 IL - 5/IL - 5R 的抗体
抗 IL - 5/5R 单克隆抗体是目前治疗重症哮喘常用的生物制剂，具体使用需根据患者的表型决定。血嗜酸性粒细胞是指导临床医生开具抗 IL - 5 药物的重要生物标志物之一。鉴于 COPD 与哮喘存在一些共同的病理生理特征，人们不禁会思考这类生物制剂是否适用于特定的 COPD 表型。多项随机对照试验（Randomized controlled trials，RCTs）对此进行了评估。
美泊利单抗（Mepolizumab）
两项 3 期平行双盲随机对照试验 METREX 和 METREO 开展了研究。METREX 使用 100mg 美泊利单抗，而 METREO 则使用 100mg 或 300mg 美泊利单抗。这两项试验共招募了 2000 多名接受三联疗法且有中重度急性加重病史的 COPD 患者，评估每月一次美泊利单抗附加治疗 52 周的疗效，主要终点为年急性加重率（Annual exacerbation rate，AER）。
在 METREX 研究中，对于具有嗜酸性粒细胞性 COPD 表型的修正意向性治疗人群，每月使用 100mg 美泊利单抗与安慰剂相比，AER 有统计学意义的降低（p 值 = 0.04，1.40 对 1.71）。相反，METREO 研究的主要终点结果未达到统计学意义，但每月 100mg 美泊利单抗的治疗方案仍呈现出一定优势趋势。美泊利单抗对血嗜酸性粒细胞计数（Blood eosinophil count，BEC）较高的患者疗效更显著。对两项试验的意向性治疗人群进行荟萃分析发现，随着血嗜酸性粒细胞数量增加，接受 100mg 美泊利单抗治疗的患者 AER 相较于安慰剂更低，且这种效果的差异几乎与患者的 BEC 呈线性比例关系。与美泊利单抗在哮喘患者中良好的安全性一致，在 COPD 患者中使用也未出现安全问题。这两项试验首次表明，嗜酸性粒细胞炎症是特定 COPD 表型的重要特征，靶向治疗有助于患者控制病情、减少急性加重。然而，通过圣乔治呼吸问卷（St George’s Respiratory Questionnaire，SGRQ）评分和 COPD 评估测试（COPD Assessment Test，CAT）评估发现，美泊利单抗治疗组与安慰剂组在健康相关 QoL 方面并无差异。
在一项荟萃分析中，对于血嗜酸性粒细胞计数超过 300/μL 的患者，100mg 美泊利单抗相较于安慰剂可使 AER 降低 23%。但对于血嗜酸性粒细胞计数低于 150/μL 的患者，美泊利单抗附加治疗的 AER 相较于安慰剂有升高趋势。目前，抗 IL - 5 治疗在 COPD 中的作用仍不明确，未来研究可能需要招募血嗜酸性粒细胞数量更多的患者，尽管这会增加招募难度。
贝那利珠单抗（Benralizumab）
2014 年，Brightling 等人开展了第一项研究抗 IL - 5R 对 COPD 影响的随机试验。该试验招募了 101 名患者，以 1:1 的比例随机分配至安慰剂组或贝那利珠单抗治疗组。纳入标准要求患者在过去一年中痰标本嗜酸性粒细胞至少为 3%，且至少有一次急性加重发作。结果显示，在总招募人群中，AER、肺功能和 QoL 等终点指标均未达到预期。不过，对 BEC 较高（至少 200/μL）的患者进行亚组分析时发现，贝那利珠单抗治疗呈现出一定优势趋势，但结果未达到统计学意义。
两项 3 期平行双盲随机对照试验 GALATHEA 和 TERRANOVA 进一步评估贝那利珠单抗在频繁急性加重的 COPD 患者中的疗效。患者根据 BEC 以 2:1 的比例入组，每组阈值为 220 嗜酸性粒细胞 /μL。GALATHEA 研究使用 30mg 或 100mg 贝那利珠单抗，TERRANOVA 研究除这两个剂量外还使用了 10mg 剂量。两项试验中患者在前三个月每月接受一次给药，之后每 8 周给药一次，随访期为 56 周，主要终点是血嗜酸性粒细胞计数 > 220 / 立方毫米患者的 AER 降低情况。
在 GALATHEA 研究中，仅 100mg 贝那利珠单抗剂量在降低 AER 方面相较于安慰剂显示出非统计学意义的优势，30mg 贝那利珠单抗组的 AER 与安慰剂组几乎相同。在 TERRANOVA 研究中，10mg 贝那利珠单抗组的 AER 在三个治疗组和安慰剂组中最低，但所有治疗组均未取得统计学显著结果。
这些试验结果为阴性的原因可能是，与美泊利单抗的相关研究不同，本试验中的患者即使接受双重吸入治疗也可入组，因此研究中高达 9% 的患者未使用吸入性糖皮质激素。此外，贝那利珠单抗研究中哮喘的合并率低于 10%，而美泊利单抗的两项研究中哮喘患病率的特征不太明确，可能更高。尽管 COPD 患者具有嗜酸性粒细胞表型，但贝那利珠单抗并未使 AER 出现统计学意义的降低。
贝那利珠单抗还在哮喘或 COPD 嗜酸性粒细胞急性加重（血嗜酸性粒细胞计数 > 300/μL）的治疗中进行了测试。有趣的是，接受贝那利珠单抗治疗的患者在 90 天的治疗失败率低于单独接受泼尼松治疗的患者，且未出现安全问题。然而，该研究主要纳入的是哮喘患者（56%），32% 的患者被诊断为 COPD，12% 的患者同时患有两种疾病。
美泊利单抗和贝那利珠单抗治疗 COPD 效果的荟萃分析
两项荟萃分析对比了美泊利单抗和贝那利珠单抗在 COPD 患者中的疗效，数据来源于此前报道的所有随机对照试验。在 Cochrane 系统荟萃分析中，对于血嗜酸性粒细胞计数超过 150/μL 的患者，100mg 美泊利单抗可使急性加重次数减少 19%。但纳入血嗜酸性粒细胞计数低于 150/μL 的 COPD 患者后，这一比例降至 8%。高嗜酸性粒细胞计数组与安慰剂组相比，首次急性加重的时间更长，证据确定性较高。不过，肺功能和 QoL 并未得到改善。对于贝那利珠单抗，100mg 剂量可显著降低血嗜酸性粒细胞计数超过 220/μL 患者的严重急性加重住院次数，证据确定性较高。该组患者在接受贝那利珠单抗附加治疗后，SGRQ 总分也有统计学意义的改善，但未达到临床意义。另一项近期的荟萃分析也得出了类似结果，该分析纳入了上述五项随机对照试验，再次表明从抗 IL - 5 治疗中获益最大的是重度嗜酸性粒细胞炎症患者（本荟萃分析中临界值设定为 300 嗜酸性粒细胞 /μL）。
靶向 IL - 4/IL - 13R 的抗体（度普利尤单抗，Dupilumab）
Th2 细胞因子 IL - 4 和 IL - 13 是哮喘及其他 Th2 气道炎症性疾病（如慢性鼻 - 鼻窦炎伴鼻息肉、过敏性鼻炎）中 Th2 炎症的关键驱动因素，它们在病理生理和临床表现方面既有重叠又有区别。IL - 4 和 IL - 13 紧密相关，都能激活气道上皮细胞、平滑肌细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞表面的 Th2 受体复合物 IL - 4Rα/IL - 13Rα1，进而激活多种不同但又有重叠的信号通路。IL - 4 还能与由 IL - 4Rα 和 γ 链组成的 1 型受体复合物结合，导致 Th2 反应上调、嗜酸性粒细胞积累，同时下调 1 型反应。
IL - 4 和 IL - 13 均为多效性细胞因子，由多种效应细胞产生，包括 Th2 细胞、活化的 2 型固有淋巴细胞（ILC2）、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、CD8?细胞和 B 细胞等。IL - 4 主要促进 B 细胞类别转换，增加浆细胞 IgE 合成；同时，它还能促使初始辅助性 T 细胞（Th0）向 Th2 细胞分化，驱动其他促过敏性细胞因子和趋化因子（如 IL - 5、IL - 9、IL - 13 和嗜酸性粒细胞趋化因子）的生成。此外，IL - 4 可通过增加嗜酸性粒细胞趋化因子和血管细胞黏附分子 1 的表达，引导嗜酸性粒细胞向炎症部位趋化，同时抑制嗜酸性粒细胞凋亡，延长其在组织中的存活时间。同样，IL - 13 被认为是 IgE 合成的关键调节因子，可引发气道高反应性。此外，IL - 13 还能诱导杯状细胞增生、黏液分泌，促进气道平滑肌细胞增生、增殖和收缩，激活成纤维细胞并促进胶原蛋白沉积。同时，IL - 13 还参与了上皮屏障损伤、气道阻塞（与黏液栓形成有关）以及气道上皮细胞一氧化氮生成的上调过程。
度普利尤单抗是一种完全人源化的重组 IgG4 抗体，靶向 IL - 4 受体的 α 亚基，能够抑制 IL - 4 和 IL - 13 的信号传导，是针对 IL - 4/IL - 13 轴最为成功的治疗药物之一。度普利尤单抗可降低 Th2 生物标志物（如呼出气一氧化氮（Fractional exhaled nitric oxide，FeNO）和血清 IgE）的水平，不过血嗜酸性粒细胞水平可能保持不变甚至升高。目前，度普利尤单抗的适应证不断扩大，涵盖多种疾病，如皮肤疾病（过敏性接触性皮炎、自发性慢性荨麻疹）、嗜酸性粒细胞胃肠道疾病（尤其是嗜酸性粒细胞食管炎）、食物过敏，以及呼吸疾病（伴或不伴鼻息肉的过敏性鼻炎、过敏性支气管肺曲霉病、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎）。2018 年，度普利尤单抗被批准作为附加维持治疗药物，用于治疗基线血嗜酸性粒细胞 > 150 个 /mm3 且 FeNO 水平高于 25ppb 的重度未控制哮喘患者。
由于嗜酸性粒细胞是 IL - 4 和 IL - 13 的重要来源，对于已确认存在 Th2 高炎症的 COPD 患者，中和 IL - 4/IL - 13 轴似乎是一个明确的治疗靶点，有望在改善气道阻塞、减少黏液分泌和减轻嗜酸性粒细胞介导的炎症方面发挥作用。然而，IL - 4/IL - 13 轴在 COPD 中的作用仍有待进一步明确。在体外模型中，Doyle 等人通过转基因小鼠模型发现，嗜酸性粒细胞来源的 IL - 13 可促进肺泡巨噬细胞产生基质金属蛋白酶 - 12（Matrix metalloprotease - 12，MMP - 12），进而在肺泡破坏和肺气肿发展中发挥作用。同时，在嗜酸性粒细胞性 COPD 患者的痰标本中，MMP - 12 水平升高可预测肺气肿的发生，且与肺部嗜酸性粒细胞增多呈正相关，与第 1 秒用力呼气容积（Forced expiratory volume in one second，FEV?）呈负相关。类似地，在一种病理表现类似哮喘和 COPD 的小鼠动物模型中，病毒感染激活 CD4?自然杀伤 T 细胞，持续招募并激活巨噬细胞产生 IL - 13，即使在病毒完全清除后，仍会导致炎症、黏液分泌和气道高反应性，从而促使疾病慢性化。此外，与非 COPD 吸烟者或健康对照相比，COPD 患者的支气管肺泡灌洗液淋巴细胞中 IL - 4?CD4?、IL - 4?CD8?和 IL - 13?CD8?T 细胞的比例更高，呈现出 Th2 细胞内细胞因子表达模式，且这种模式与气流阻塞程度呈负相关。
近期发表的 3 期双盲随机 BOREAS 研究，评估了度普利尤单抗作为附加治疗药物，用于治疗中重度 COPD 且存在 Th2 炎症（筛查时绝对 BEC 至少为 300 个 /μL）、尽管接受三联疗法但急性加重风险仍较高的患者的疗效、安全性和耐受性。研究结果显示，与接受安慰剂的患者相比，接受度普利尤单抗治疗的患者急性加重率降低，且未出现严重安全问题。有趣的是，与安慰剂相比，度普利尤单抗显著降低了 FeNO 水平，表明其具有良好的生物学效应。NOTUS 研究也得出了类似结果，这是一项 3 期双盲随机试验，935 名 BEC≥300 个 /mL 的 COPD 患者被随机分为两组，分别接受皮下注射度普利尤单抗（300mg）或安慰剂，每 2 周一次，持续 1 年。结果显示，度普利尤单抗治疗组的急性加重次数少于安慰剂组。然而，在其他终点指标（包括肺功能和患者报告的结局，如通过 SGRQ 评分评估的 QoL）方面，度普利尤单抗的效果并不明确。在 BOREAS 和 NOTUS 试验中<
