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为探究 HDL 胆固醇与全因及死因特异性死亡率的关系，研究人员分析 NHANES 数据，发现极高 HDL 胆固醇增加死亡风险，为临床治疗提供参考。
研究背景
在健康医学领域，高密度脂蛋白胆固醇（HDL cholesterol）一直备受关注。以往流行病学研究表明，HDL 胆固醇水平与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险呈负相关，因此 HDL 胆固醇被纳入 ASCVD 风险评估公式，成为颇具潜力的治疗靶点。然而，后续随机对照试验却令人大跌眼镜，高剂量烟酸或胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂虽能显著提升 HDL 胆固醇浓度，却未能展现出心血管获益，部分试验甚至因此终止。孟德尔随机化研究也指出，基因决定的高 HDL 胆固醇水平与心血管事件风险降低并非线性相关，这意味着 HDL 胆固醇或许并非心血管疾病的直接致病因素。
与此同时，一些大规模观察性研究显示，在欧洲和美国人群中，HDL 胆固醇水平与死亡风险存在 U 型关联。但这些研究存在局限性，有的局限于特定临床环境、特定种族人群，有的样本量有限，未涵盖 HDL 胆固醇浓度的极端值，且关于 HDL 胆固醇与全因死亡率在普通人群中的关联研究尚不全面，死因特异性死亡率方面的证据也不足或相互矛盾。鉴于此，开展更具代表性的观察性研究来验证这些关联迫在眉睫。
研究概况
为深入探究 HDL 胆固醇与死亡率的关系，中国人民解放军总医院的研究人员开展了此项研究。研究数据来源于美国国家健康和营养检查调查（NHANES）1999 - 2018 年的队列，共纳入 51235 名个体，加权后代表 2 亿 900 万美国成年人，中位随访时间为 9.3 年。该研究遵循赫尔辛基宣言，经美国国家卫生统计中心伦理审查委员会批准，所有成年参与者均签署了书面知情同意书。研究成果发表在《BMC Public Health》杂志上。
研究采用了多种技术方法。首先，从 NHANES 数据库提取数据，该数据库采用多阶段分层概率抽样，能反映同期美国人口统计学特征。其次，通过与美国国家死亡索引（NDI）记录匹配获取死亡数据，并依据国际疾病分类第 10 版（ICD10）对死亡原因进行编码分类。在统计分析方面，运用抽样权重、分层和聚类调整不等抽样和无应答概率，采用 Cox 比例风险回归模型、限制立方样条曲线和累积发病率分析等方法，同时进行敏感性分析以评估结果的稳健性。
研究结果
- HDL 胆固醇与全因死亡率：在普通人群中，HDL 胆固醇与全因死亡率呈 U 型关联，该模式在男性和女性中均存在。HDL 胆固醇浓度为 54mg/dL（95% CI，51 - 57mg/dL）时，全因死亡风险最低；HDL 胆固醇水平≥80mg/dL 的个体，全因死亡风险显著增加，调整后的风险比（HR）为 1.24（95% CI，1.08 - 1.43）。
- HDL 胆固醇与死因特异性死亡率：HDL 胆固醇与心血管疾病（CVD）死亡率、非心血管疾病（non - CVD）死亡率同样呈 U 型关联。与 HDL 胆固醇 50 - 59mg/dL 的人群相比，HDL 胆固醇≥80mg/dL 的个体，CVD 死亡率的多变量调整 HR 为 1.18（95% CI，1.03 - 1.36），non - CVD 死亡率的 HR 为 1.27（95% CI，1.09 - 1.49）。
- HDL 胆固醇与死因特异性死亡率亚类：在死因特异性死亡率亚类分析中，HDL 胆固醇与心脏病、癌症死亡呈 U 型关联；高 HDL 胆固醇水平与呼吸系统疾病、内分泌系统疾病死亡风险增加相关；与肾脏疾病死亡风险呈负相关；与脑血管疾病、神经系统疾病、意外死亡无显著关联；与其他剩余原因死亡呈 U 型关联。
- HDL 胆固醇与特定疾病：低 HDL 胆固醇水平与冠心病、中风、心力衰竭和慢性肾脏病风险增加相关，HDL 胆固醇浓度约 60mg/dL 时风险趋于平稳；而 COPD 和癌症则相反，高 HDL 胆固醇水平与更高风险相关。
- 敏感性分析：多种敏感性分析结果显示，HDL 胆固醇与全因死亡率、non - CVD 死亡率的 U 型关联稳健，但高 HDL 胆固醇水平与 CVD 死亡风险的关联在部分分析中有所减弱或失去统计学意义。
研究结论与讨论
本研究发现，在美国成年人中，HDL 胆固醇水平与全因、心血管和非心血管死亡率呈 U 型关联，极高 HDL 胆固醇水平还与心脏病、呼吸系统疾病、内分泌系统疾病和癌症死亡风险增加相关。这一结果挑战了 HDL 胆固醇作为单纯心脏保护生物标志物的观点，提示其在心血管系统之外的器官可能存在多效性影响。
研究的优势在于样本量大、终点事件多、研究人群具有全国代表性和种族多样性。然而，研究也存在局限性，如观察性研究设计无法确定因果关系，可能存在反向因果和未测量混杂因素，部分血液样本为非空腹状态，极高 HDL 胆固醇水平个体数量相对较少可能影响模型拟合。
尽管如此，该研究对公共卫生和临床实践意义重大。现有心血管风险算法应调整对 HDL 胆固醇的评估方式，避免将其作为线性因素，减少分类错误。开发 CETP 抑制剂以提高 HDL 胆固醇的策略可能需重新审视，合适的 HDL 胆固醇管理策略或许更为重要。未来应探索代表 HDL 功能的新型生物标志物，为以 HDL 为治疗靶点的研究提供新方向。
