综述：血浆硝酸盐、膳食硝酸盐、血压和血管健康生物标志物：一项采用 GRADE 评估的随机对照试验系统评价和剂量反应荟萃分析

【字体：大中小】 时间：2025年03月25日 来源：Nutrition Journal 4.4

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　　本文通过系统评价和荟萃分析，揭示了膳食硝酸盐（NO?）对血浆 NO?、亚硝酸盐（NO?）水平、血压及血管健康标志物的剂量依赖效应。

研究背景

高血压（Hypertension，HTN）和血管功能障碍是重大健康问题，全球高血压患病率呈上升趋势，预计到 2025 年将达 15 亿人。动脉僵硬度（如通过脉搏波速度 Pulse Wave Velocity，PWV 或增强指数 Augmentation Index，AI 衡量）和内皮功能（如通过血流介导的血管舒张 Flow-Mediated Dilation，FMD 评估）是心血管疾病（Cardiovascular Diseases，CVDs）的独立预测因素，在动脉粥样硬化和高血压发病机制中起重要作用。药物治疗虽能降低血压，但存在副作用和耐药性问题，仅三分之一患者能有效控制血压。因此，需要有效、低成本且可持续的策略来管理血压和血管功能障碍，非药物干预，尤其是饮食干预成为关键。

膳食干预在降低血压和改善血管功能方面展现出潜力，如限制钠摄入和采用 DASH（Dietary Approach to Stop Hypertension）饮食。膳食硝酸盐（NO?）存在于多种蔬菜中，如甜菜根和生菜，摄入后可转化为一氧化氮（Nitric Oxide，NO），引起血管舒张，还具有抗炎、抗聚集等特性。然而，以往研究存在局限性，未充分区分 NO?盐和膳食 NO?的作用，主要聚焦于甜菜根来源的 NO?，对其他来源的 NO?研究不足，且未明确膳食 NO?剂量与血压及相关指标的关系。本研究旨在系统评估膳食 NO?对血浆 NO?和 NO?水平的影响，确定其对血压和血管健康标志物的最佳剂量，并进行安全性分析。

材料和方法

本剂量反应荟萃分析遵循 PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）声明和赫尔辛基宣言，研究方案已在 PROSPERO 注册（注册号 CRD42024535335）。通过系统检索 PubMed、Scopus 和 ISI Web of Science 数据库至 2024 年 2 月的文献，使用与干预、结局和研究设计相关的关键词筛选符合条件的随机对照试验（Randomized Controlled Trials，RCTs），并手动检索相关综述的参考文献，检索限制为英文文献。

采用 PICOS 框架制定纳入和排除标准，纳入的研究需为针对 18 岁及以上成年人的 RCTs，研究膳食 NO?对收缩压（Systolic Blood Pressure，SBP）、舒张压（Diastolic Blood Pressure，DBP）、动态血压、平均动脉压（Mean Arterial Pressure，MAP）、心率（Heart Rate，HR）、PWV、FMD、AI 或血浆 NO?和 NO?水平的影响，且与安慰剂对照，报告相关指标变化的均值和标准差或提供足够估算信息，以及研究组的参与者数量。排除非随机设计、准实验研究、涉及青少年、孕妇和哺乳期妇女以及同时进行运动计划的试验。

由两名评审员独立筛选文献全文并提取数据，包括作者、发表年份、研究地点、研究设计、持续时间、参与者特征、样本量、干预细节、对照组和研究结局等，如有分歧通过讨论解决。使用 Cochrane 风险偏倚工具评估风险偏倚，根据偏倚领域为 RCTs 分配总体质量评分，分为良好（≤1 项不明确且无高风险项）、中等（≤2 项不明确或至少 1 项高风险）和高风险（≥2 项高风险）。

统计分析采用随机效应模型计算加权平均差（Weighted Mean Difference，WMD）和 95% 置信区间（Confidence Interval，CI）。通过 Egger 检验、Begg 检验和漏斗图评估潜在发表偏倚，用统计量和检验评估异质性。采用一阶段加权混合效应荟萃分析研究膳食 NO?剂量对各指标的影响，用受限立方样条评估非线性剂量反应关系，通过 Wald 检验确定非线性模型的拟合度，使用 STATA 17.0 软件进行分析，以双侧 P<0.05 为有统计学意义。使用 GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation）工具评估证据的总体确定性，考虑研究局限性、不一致性、间接性、不精确性和潜在发表偏倚等因素进行降级或升级，将证据确定性分为高、中、低和极低四个等级。

研究结果

研究选择

系统检索数据库共获得 6061 条记录，去除 1493 条重复记录后，对 4568 条记录进行初步筛选，141 条记录进行全文评审，最终纳入 75 项 RCTs，排除 66 项不符合要求的研究，主要原因包括添加运动干预、未报告干预前后数据、数据图表不清晰、对照组不合适或涉及孕妇。

研究特征

纳入的 75 项 RCTs 包含 86 项研究，涉及 1823 名参与者。研究设计包括平行设计（12 项）和交叉设计（74 项），盲法情况各异，其中双盲研究 62 项。参与者涵盖健康人群（47 项）、高血压或前期高血压人群（14 项）、高血压合并心力衰竭、2 型糖尿病或慢性阻塞性肺疾病人群（6 项）以及其他疾病人群（19 项），年龄范围为 18.6 - 72.5 岁。膳食 NO?补充形式多样，包括甜菜根（70 项）、菠菜（5 项）、生菜（1 项）或富含 NO?的饮食（10 项），干预类型有果汁（68 项）、凝胶（1 项）、谷物棒（1 项）、提取物（2 项）或饮食计划（14 项），每日 NO?摄入量为 0.35 - 27.84 mmol，研究持续时间从急性阶段的 30 分钟到慢性阶段的 91 天不等。除 3 项研究外，对照组均使用特定安慰剂。

荟萃分析

膳食 NO?对血浆 NO?和 NO?水平的影响：膳食 NO?补充显著影响血浆 NO?和 NO?水平。急性和慢性期，血浆 NO?水平均显著升高（急性：WMD = 0.25 μmol/L，95% CI：0.10, 0.40；慢性：WMD = 0.46 μmol/L，95% CI：0.23, 0.69）；血浆 NO?水平在急性和慢性期也显著升高（急性：WMD = 390 μmol/L，95% CI：333, 446；慢性：WMD = 175 μmol/L，95% CI：88.0, 262）。
剂量反应分析：膳食 NO?与血浆 NO?和 NO?水平存在剂量反应关系。每日 NO?剂量高于 2 mmol 时，血浆 NO?水平线性增加；每增加 1 mmol NO?摄入，血浆 NO?水平在急性（WMD = 0.02 μmol/L，95% CI：0.02, 0.03）和慢性（WMD = 0.06 μmol/L，95% CI：0.02, 0.09）期均发生变化。甜菜根摄入与血浆 NO?和 NO?水平也存在剂量反应关系，慢性血浆 NO?水平在每日摄入 250 ml 甜菜根时增加最显著（WMD = 202 μmol/L，95% CI：102, 303），之后效应趋于平稳；急性血浆 NO?水平在每日摄入 160 ml 甜菜根时达到最大变化（WMD = 0.25 μmol/L，95% CI：0.17, 0.33），之后效应平稳。
膳食 NO?对血压和血管健康标志物的影响：膳食 NO?剂量与 SBP（急性、短期和中期）、DBP（急性）、MAP（中期）、PWV（中期）、FMD（急性和中期）和 AI（中期）水平存在剂量反应关系。每增加 1 mmol NO?摄入，急性、短期和中期 SBP 均降低（急性：WMD = -0.28 mmHg，95% CI： -0.40, -0.17；短期：WMD = -0.24 mmHg，95% CI： -0.40, -0.07；中期：WMD = -0.48 mmHg，95% CI： -0.71, -0.25）；急性 DBP 随 NO?摄入增加而降低（WMD = -0.12 mmHg，95% CI： -0.21, -0.03）。膳食 NO?与中期 MAP 呈非线性关系，每日 3 mmol 时降压效果最佳（WMD = -4.43 mmHg，95% CI： -7.84, -1.03），高于 5 mmol 时效果不显著。每增加 1 mmol NO?剂量，中期 PWV 降低（WMD = -0.07 m/s，95% CI： -0.11, -0.03），中期 FMD 增加（WMD = 0.30%，95% CI：0.15, 0.46），中期 AI 降低（WMD = -0.57%，95% CI： -0.98, -0.15）。在高血压个体中，膳食 NO?与急性 SBP 呈线性剂量反应关系，每增加 1 mmol NO?摄入，急性 SBP 降低 0.38 mmHg（95% CI： -0.62, -0.13）。
甜菜根对血压的影响：膳食甜菜根摄入与 SBP（急性、短期和中期）、DBP（急性）和 MAP（急性）水平存在显著剂量反应关系。每增加 70 ml 甜菜根摄入，急性 SBP（WMD = -1.23 mmHg，95% CI： -1.80, -0.66）、急性 DBP（WMD = -0.57 mmHg，95% CI： -0.96, -0.17）和急性 MAP（WMD = -0.82 mmHg，95% CI： -1.54, -0.10）线性降低。短期 SBP 在每日摄入 100 ml 甜菜根时降低最显著（WMD = -2.68 mmHg，95% CI： -4.43, -0.93），之后效果减弱；中期 SBP 在每日摄入 150 ml 甜菜根时降低最显著（WMD = -4.56 mmHg，95% CI： -6.42, -2.71），之后效应平稳。

发表偏倚

关于膳食 NO?对慢性血浆 NO?（P = 0.748）和 NO?（P = 0.266）水平的影响未检测到显著发表偏倚，但视觉检查漏斗图和 Egger 检验显示急性 NO?（P = 0.001）和 NO?（P = 0.019）血浆水平存在显著发表偏倚，提示可能遗漏了一些小型、无显著结果的研究。

风险偏倚评估

超过 80%（62/75）的纳入研究质量为中等或良好，其中 28 项 RCTs 质量良好，部分研究在结局评估盲法或数据缺失方面存在问题。质量中等的 34 项 RCTs 主要问题是结局评估盲法和随机序列生成方法描述不清，13 项质量较差的 RCTs 主要问题包括参与者和研究人员未盲法以及分配隐藏方法不当。

证据分级

成对和线性剂量反应分析结果的证据确定性分级显示，慢性期血浆 NO?和 NO?水平、急性和短期 SBP 以及急性 DBP 为中等确定性，主要是因为结果显著且同质；急性血浆 NO?因疑似发表偏倚为低确定性，中期 SBP 因结果异质性为低确定性；中期 MAP 和 FMD 因样本量小为低确定性；急性血浆 NO?因疑似发表偏倚为极低确定性，中期 PWV 因发表临床试验来源同质和样本量小为极低确定性；急性 FMD 因结果不显著且异质性严重为极低确定性，中期 AI 因严重异质性和样本量小为极低确定性。除急性和中期 FMD 外，所有结局的风险偏倚均较严重。

安全性分析

17 项 RCTs 报告了不良事件数据，主要不良事件包括粪便和尿液变色（甜菜尿），部分研究还报告了腹痛、腹泻、恶心、头痛和胃肠道不适等副作用，少数参与者因果汁不可口或胃炎被排除。安全性分析结果显示，膳食 NO?补充未导致不良事件增加（风险比：1.00，95% CI 0.35, 2.82；）或研究退出（风险比：0.42，95% CI 0.07, 2.68；）。

讨论

本研究对 1823 名参与者的综合分析表明，膳食 NO?剂量与血浆 NO?和 NO?水平、血压及血管健康标志物之间存在显著的剂量反应关系。膳食 NO?补充可降低血压，且在高血压个体中降压效果更明显，同时未显著增加并发症或导致研究退出。

目前，食物中过量的 NO?含量备受关注，尽管肉类和饮用水中 NO?的推荐每日摄入量不适用于蔬菜，但膳食 NO?的最佳补充剂量尚未确定。本研究中纳入的 NO?剂量超过了目前的可接受每日摄入量（70 kg 个体为 0.31 - 24.6 mg/kg）。膳食 NO?在急性和慢性期对血浆 NO?和 NO?水平的剂量依赖性影响符合 NO? - NO? - NO 途径，即膳食 NO?在舌部细菌作用下转化为 NO?，在胃部进一步代谢为 NO 并重新吸收入血，持续摄入 NO?可维持血浆 NO?水平升高，从而降低血压，可能减轻动脉粥样硬化和全因死亡风险。

甜菜根摄入对血浆 NO?和 NO?浓度的影响在每日 200 - 250 ml 时达到峰值，之后效应平稳或下降，可能是由于吸收机制饱和、NO 转化效率降低或细胞对 NO 敏感性下降，不同干预措施中 NO?水平的差异可能与蔬菜品种、种植方法、储存条件和加工技术有关。

膳食 NO?补充可降低 SBP（急性、短期和中期）、急性 DBP，并对中期 MAP 有非线性降低作用。一般认为，血压降低至少 2 mmHg 具有临床意义，本研究表明每日 8 mmol 的 NO?剂量可显著降低血压。高血压个体对膳食 NO?补充的反应更明显，可能是因为其 NO 生物利用度受损，补充 NO?可增加 NO 生物利用度，对抗高血压的潜在机制。

膳食 NO?的降压效果与其他非药物和药物干预相当，且避免了药物治疗的副作用和药物相互作用风险。同时，膳食 NO?还能改善内皮功能（增加 FMD）、降低动脉僵硬度（降低 PWV 和 AI），对心脏功能有益。

然而，本研究存在局限性，主要是纳入研究的异质性较高，且未考虑参与者常规饮食中的基线 NO?摄入量，可能导致总体 NO?摄入量的测量误差。部分结局的证据确定性为低或极低，未来研究应针对特定年龄和人群进行，以减少异质性，随着研究数量增加，发表偏倚风险有望降低。

未来研究可进一步探讨膳食 NO?与 DASH 或地中海饮食联合使用的协同效应，以及长期安全性，同时应密切监测不同来源的 NO?摄入量，特别是对照组。

结论

膳食 NO?与血浆 NO?和 NO?水平、血压及血管健康标志物之间存在剂量依赖关系。膳食 NO?来源因富含 NO?和其他活性成分，可能有效调节血压、改善动脉僵硬度和内皮功能，高血压个体可能从中获得更大益处。但在临床应用前，需进一步研究验证膳食 NO?补充的长期安全性和依从性。