β- 石竹烯（BCP）调控 HMGB1 信号通路抗缺血性脑卒中：新希望与新探索

为解决缺血性脑卒中缺乏特效药物问题，研究人员开展 β- 石竹烯（BCP）与 HMGB1 关系研究，发现 BCP 可减轻炎症，为治疗提供新方向。

　　在脑血管的 “交通网络” 中，缺血性脑卒中就像一场突如其来的 “交通大堵塞”，严重威胁着人们的健康。它以高死亡率和高致残率 “横行霸道”，占据了当前脑卒中病例的绝大多数。目前，手术溶栓是治疗急性缺血性脑卒中的常用手段，可这却会引发严重的缺血 - 再灌注损伤，就像刚疏通了道路，却又引来了新的 “麻烦”，而临床治疗缺血性脑卒中至今尚无特效药物。炎症在缺血 - 再灌注损伤中扮演着 “帮凶” 的角色，不断加剧神经元的死亡。因此，寻找新的抗炎靶点和治疗药物迫在眉睫。

在这样的背景下，重庆医科大学的研究人员踏上了探索之旅。他们将目光聚焦在高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）和 β- 石竹烯（BCP）上。HMGB1 是一种具有晚期促炎作用的核蛋白，在神经元细胞体和轴突中高表达，其表达增加会加重缺血性脑卒中后的炎症反应；BCP 则是一种具有抗炎活性的天然药物，然而，它与 HMGB1 之间是否存在关联，此前却无人知晓。

该研究发表在《Molecular Medicine》上。研究人员为了深入了解其中的奥秘，采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建了小鼠大脑中动脉栓塞（MCAO）模型模拟缺血性脑卒中；在细胞实验中，对原代神经元进行氧糖剥夺再复氧（OGD/R）处理。同时，运用蛋白质免疫印迹（Western blot）、实时荧光定量聚合酶链反应（RT-qPCR）、免疫组化、酶联免疫吸附试验（ELISA）等技术检测相关指标。

研究结果如下：

1. 炎症损伤与 HMGB1 表达增加：在小鼠 MCAO 模型和原代神经元 OGD 实验中，均出现了炎症损伤，且 HMGB1 表达明显升高。通过神经行为学评分、2,3,5 - 氯化三苯基四氮唑（TTC）染色、苏木精 - 伊红（H&E）染色、尼氏（Nissl）染色等方法，证实了模型的成功建立以及脑损伤的发生。同时，Western blot、RT-qPCR、免疫组化和免疫荧光等检测手段表明，HMGB1 的表达在损伤后显著上调，且促炎因子表达水平也随之增加。
2. 沉默 HMGB1 减轻脑缺血 - 再灌注损伤：在小鼠侧脑室进行 HMGB1 过表达或沉默实验发现，沉默 HMGB1 后，小鼠脑缺血 - 再灌注后的神经行为学评分显著降低，脑梗死体积明显减小，H&E 染色和 Nissl 染色显示脑损伤得到缓解，且促炎因子表达水平显著下降。这表明 HMGB1 是小鼠缺血 - 再灌注损伤后炎症发展的关键因素之一。
3. 沉默 HMGB1 通过 RAGE/TLR4 减轻炎症：研究人员采用网络药理学诱导方法发现，在炎症性疾病中，晚期糖基化终末产物受体（RAGE）和 Toll 样受体 4（TLR4）与 HMGB1 的关联最为密切。进一步检测小鼠脑组织和原代神经元中 RAGE 和 TLR4 的 mRNA 和蛋白质含量，发现损伤后它们的表达升高，且在 HMGB1 过表达的小鼠中最高；沉默 HMGB1 后，RAGE/TLR4 表达显著降低，同时促炎因子表达水平也相应减少。这说明 HMGB1 可能通过调节 RAGE/TLR4 的表达影响炎症过程。
4. BCP 保护小鼠免受脑缺血 - 再灌注损伤：研究发现 BCP 能够穿越血脑屏障，具有抗炎作用。给小鼠提前一周每天灌胃 72mg/kg BCP，再进行 MCAO 手术，结果显示 BCP 组小鼠的神经行为学评分显著改善，脑梗死体积明显减小，Nissl 染色和 H&E 染色证明其具有良好的神经保护作用。
5. BCP 通过调节 HMGB1 发挥保护作用：检测发现，BCP 处理后小鼠大脑和原代神经元中 HMGB1 的 mRNA 和蛋白质水平均显著降低，这表明 BCP 的神经保护作用可能与调节 HMGB1 有关，且 BCP 的抗炎和保护作用在体内外均得到有效验证。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 HMGB1 表达与脑卒中发病率之间的紧密联系。HMGB1 可与 RAGE 和 TLR4 结合，激活下游炎症信号通路，导致炎症因子如肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 - 1β（IL-1β）和白细胞介素 - 6（IL-6）的释放，引发炎症反应。而 BCP 能够有效降低 HMGB1 的表达，发挥抗炎和神经保护作用，这为缺血性脑卒中的治疗提供了新的潜在治疗靶点和研究方向。

不过，该研究也存在一些局限性。一方面，研究主要聚焦于 HMGB1 通路，BCP 发挥作用的其他潜在机制尚未探索；另一方面，虽然在小鼠模型中取得了令人鼓舞的结果，但 BCP 的临床转化潜力还需在更大的动物模型和临床试验中进一步验证，其在人体中的药代动力学、最佳给药剂量和安全性也有待明确。

尽管如此，这项研究依然为缺血性脑卒中的治疗带来了新的曙光，期待未来能有更多的研究深入探索 BCP 的作用机制，为脑卒中患者带来新的希望。