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本文全面综述了言语和语言生物标志物在帕金森病（PD）诊疗中的作用，为临床应用提供依据。
帕金森病概述
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种复杂的神经退行性疾病，其特征为细胞内 α - 突触核蛋白沉积以及黑质致密部多巴胺能神经元进行性丧失。目前全球约有 1000 万人患病，预计到 2050 年这一数字将翻倍。PD 主要表现为运动功能障碍，如静止性震颤、肌强直和运动迟缓，同时还伴有多种非运动症状，这极大地增加了疾病负担，降低了患者及其照料者的生活质量。
PD 的诊断目前主要依赖运动功能障碍，特别是运动迟缓伴肌强直和 / 或静止性震颤。然而，此时黑质多巴胺能神经元可能已损失约 50 - 60%，纹状体多巴胺也可能耗竭高达 70%，这使得旨在减缓或阻止神经退行性变的神经保护或疾病修饰疗法效果大打折扣。因此，急需在症状出现前找到敏感可靠的生物标志物，以便尽早进行干预，实现最佳治疗效果。
快速眼动（REM）睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder，RBD）被认为是 α - 突触核蛋白病的关键前驱阶段，但它并非 PD 特有的敏感标志物，在其他神经退行性疾病中也会出现，且在 PD 中的患病率相对较低（约 24 - 42%），还需要多导睡眠图确认，这限制了其在人群层面的应用。
与之形成对比的是，言语障碍在 PD 患者中极为普遍，高达 90% 的患者会受到影响。越来越多的证据表明，言语和语言改变往往比典型运动症状和 PD 诊断早出现长达十年之久。因此，言语和语言病理学 / 治疗（speech and language pathology/therapy，SLP）被建议作为 PD 护理和康复的重要组成部分。近期研究还强调了客观语音标记在 PD 初始甚至前驱（如 RBD）阶段检测中的价值，这为及时干预提供了潜在的时间窗口，例如使用单胺氧化酶 B 抑制剂、抗胆碱能药物以及未来可能的新型疗法，有望在 PD 早期阶段提高疗效。言语和语言特征还可用于追踪疾病进展和状态，不同的言语障碍模式与不同的疾病亚型相关，有助于鉴别诊断。
言语和语言评估
言语和语言功能评估涵盖一系列标准化测试，适用于包括 PD 和其他运动障碍在内的多种疾病。常用测试包括：
- 持续发声测试：让患者一口气持续发元音 /a/，有助于评估呼吸控制、声带功能和声音质量。
- 音节快速重复测试：如重复 /pa/、/ta/、/ka/ 等音节，可评估辅音和元音的发音、发音速率和规律性、协调性以及言语时间控制。
- 阅读测试：通过阅读一段文章，评估发音、韵律和共鸣。
- 言语流畅性测试：包括音位命名和语义命名，用于评估词汇提取、言语功能和执行控制能力。
- 图片描述和 / 或自发独白：能深入了解患者的流畅性、词汇 - 语义、形态 - 句法和语篇 - 语用层面的语言构建能力，以及整体的言语和语言能力 。
测试后，言语记录可由专业言语病理学家进行感知分析，或通过声学和语言分析进行客观评估。感知分析使用标准化协议系统描述言语特征（如声音质量、发音、速率和节奏）、构音障碍的严重程度、整体可懂度和自然度，有助于评估沟通缺陷的功能方面。客观分析则利用专业软件或数字接口量化与语音信号频谱特征相关的各种声学参数，以及从言语转录本中提取的语言特征，提供更深入、更敏感的评估方法。借助自动信号处理，这些客观工具更便于获取和扩展应用，可实现远程监测。此外，考虑患者对声音、言语和语言障碍的自我感知也很重要，相关工具如语音障碍指数（Voice Handicap Index）、构音障碍影响量表（Dysarthria Impact Scale）和构音障碍影响概况（Dysarthria Impact Profile）等，能提供有关主观影响的有价值信息，但对功能的微小波动不太敏感，且可能受评估量表固有地板效应和天花板效应的影响。
帕金森病中言语和语言的改变
PD 患者的言语障碍可能源于言语产生涉及的部分或全部子系统受损，包括发声、发音、韵律、呼吸和共鸣。这些障碍通常表现为声音响度减弱（声音轻柔或无力）、响度和音高变化减少（表现为单音高和单响度）、声音粗糙和 / 或呼吸声重以及发音不精确，这些都导致了言语可懂度下降，整体可归类为 “运动减少型构音障碍”。在客观声学特征上，表现为语音强度和基本频率（f0）的范围和变化减小、最大发声时间缩短、谐波与噪声比（HNR）和谐波峰值突出度（CPP）降低、元音空间面积（VSA）受限、元音发音指数（VAI）降低、语音起始时间（VOT）延长、声波幅度和频率的扰动增加（即抖动和闪烁）、重复交替音节的速率（diadochokinetic rate）变慢且不规则以及停顿间隔延长。
除了运动性言语功能，PD 患者还存在语言障碍。与非 PD 个体相比，PD 患者的言语输出信息性往往较弱、更简洁，语法虽完整但复杂性较低，在叙述或其他结构化任务中更依赖实词而非功能词（如介词和连词）。在对话层面，PD 患者常出现找词困难（舌尖现象）、发起和维持话题困难，还难以识别和解释非言语线索（如面部表情或语调表达的情感），身体手势减少，情感表达平淡，这使得他们在对话中存在障碍。
用于早期 PD 检测和预测的临床前或前驱期言语和语言标记
根据 Braak 等人提出的 PD 进展轨迹，在 1 - 2 阶段，路易体病理局限于脑干，影响支配喉和咽肌肉的舌咽神经和迷走神经，以及嗅觉区域，之后才累及黑质。Selby 也假设 PD 存在从尾部到头部的症状进展，首先是与言语相关的呼吸控制失败，然后是涉及喉部、咽部、舌头和嘴唇的发音问题。越来越多的证据表明，声音和言语改变，以及吞咽和嗅觉异常，是 PD 最早的症状之一，可作为早期诊断和预测的标志物。
跨语言研究发现，韵律障碍在 PD 早期甚至前驱期就已出现。在一项多中心队列研究中，涉及捷克语、英语、德语、法语和意大利语，单音高在 PD 前驱期就能区分不同组。该研究对 150 名特发性 RBD 患者、149 名早期 PD 患者（平均病程 1.7 - 2.5 年）和 149 名对照者进行了四项言语任务（持续发声、快速音节重复、文本阅读和叙述），在基线和 12 个月随访时进行评估。结果发现，PD 患者与对照者在单音高、延长停顿和不精确辅音方面存在显著差异，分类曲线下面积（AUC）达到 0.80；RBD 与 PD 患者在单音高和延长停顿上也有差异，结合粗糙声音和发音速率等额外特征，AUC 为 0.72；RBD 与对照者在单音高上也有区别，结合相同额外特征，AUC 为 0.65。
在捷克的研究还探讨了前驱期 PD 中突出的言语特征（如韵律）与其他疾病标志物（如嗅觉功能改变和黑质纹状体系统）之间的关系。数据表明，韵律障碍可能在黑质纹状体多巴胺能缺陷出现之前就已存在，且韵律障碍与嗅觉功能障碍常同时出现。与健康个体相比，RBD 和嗅觉减退患者的音高变异性降低；基线时单音高与多巴胺转运体单光子发射计算机断层扫描（DAT - SPECT）捕获的壳核结合率无关，但在 2 年随访时，仅在嗅觉减退且 DAT - SPECT 异常的 RBD 亚组中观察到音高变异性恶化。
以 RBD 为前驱期 PD 模型的法语队列研究也得出类似结果。RBD 和 PD 组的言语比对照组更单调，停顿时间更长，节奏更不稳定。利用自动声学分析提取的语音特征和监督学习分类方法，早期 PD 的分类准确率男性可达 89%，女性为 70%，RBD 检测的准确率为 63 - 70%。值得注意的是，在执行情感任务时，观察到更明显的韵律缺陷，这意味着情感需求较高的任务在检测早期细微言语改变方面可能更敏感。
元音扭曲是构音障碍言语的关键组成部分。初步证据表明，PD 患者在治疗开始前，元音产生的综合测量指标与匹配的对照组存在差异，这些参数包括从连贯言语任务中得出的 VSA 和 VAI。自发言语任务（如独白）比非自发任务（如句子重复和文章阅读）更能区分不同组，因为自发任务的发音要求更高。元音发音缺陷在前驱期也可能存在，在一项针对较大男性样本的研究中，RBD 和 PD 组在阅读文章时的 VSA 均显著小于对照组，PD 组的 VAI 低于对照组。元音发音不精确与统一帕金森病评定量表（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS）运动评分、运动迟缓及肌强直的严重程度相关，与轴向步态症状或震颤无关。此外，RBD 中 DAT - SPECT 检测到的壳核结合率与 VSA 呈正相关，表明黑质纹状体神经变性可能在发音障碍中起作用 。
数字语音处理和机器学习的进展推动了 PD 检测和预测的研究。复杂的特征选择和分类模型能够有效区分 PD 患者与健康个体，甚至能区分前驱期 PD（如 RBD）患者有无运动症状。一些研究采用持续元音任务等简单言语任务，利用支持向量机等技术，仅使用少数发声障碍测量指标就能实现约 99% 的判别准确率。然而，由于模型复杂性和训练样本有限，可能存在过拟合问题，且在新数据集上未经验证。当应用于更大队列时，准确率会降至 < 70%，这可能与电话通话语音质量较差有关。
与运动性言语特征相比，针对早期 PD 语言和对话限制的研究较少，对临床前或前驱期语言改变的研究更是稀缺。但有证据表明，前驱期 PD 存在语言缺陷，认知需求较高的任务可区分 RBD、PD 伴轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）与对照组，以及 RBD、PD 伴正常认知与对照组，AUC 可达 0.82。在一项研究中，对不同 RBD 和 PD 病例及对照组进行研究，发现 RBD 组在自发话语中的内容密度低于对照组，RBD 和 PD 伴 MCI 亚组在故事叙述任务中的词汇多样性较差，短语重复更频繁。此外，无 MCI 的 RBD 受试者中仅 7.5% 存在异常 DAT - SPECT，这表明语言异常可能先于黑质变性出现。
前驱期疾病阶段（RBD）的语言功能受损可能是突触核蛋白病的通用语言预测指标。在一项纵向研究中，对多种语言的 RBD 受试者和对照者进行叙述任务，采用自动化方法提取语言和声学特征。结果发现，5 年随访期间的总体表型转化与较低的内容丰富度、较慢的发音速率和较长的停顿相关。在发展为特定突触核蛋白病的受试者中，痴呆和 PD 伴 MCI 的转化与基线时更严重的语言障碍相关。具体而言，较低的内容丰富度与 PD 伴 MCI 的高风险相关，受限的词汇范围与痴呆的高风险相关。语言和声学标记在不同语言中的适用性在构音障碍治疗中也有体现，例如，李?西尔弗曼嗓音治疗后，不同语言的 PD 患者在声音强度和语调方面有不同程度的改善，但某些特征如 VSA 和节奏可能具有语言特异性，还需进一步研究。
句法缺陷可能是 PD 的临床前迹象。在一项小型队列研究中，与对照组相比，散发性和遗传性 PD 组在执行和语言任务上表现更差，无症状的突变携带者句法理解能力明显低于对照组，这暗示了相关基因突变可能对语言处理机制产生影响，但由于样本量极小，这一初步证据存在局限性，需要在更大数据集上进行验证。
其他针对早期 PD 的研究报告了一些症状，如说话速率较快但伴有较长犹豫和较少单词产出、交替语义言语流畅性受损（如交替命名动物和家具）以及语用技能（在不同社交情境中调整沟通技巧的能力）受损。然而，这些症状在前驱期是否出现尚不确定，有待进一步研究。
与其他神经退行性疾病鉴别诊断的言语和语言标记
PD 与非典型帕金森综合征（如多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）和进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP））存在重叠的临床特征，准确诊断具有挑战性，尤其是在初始临床评估时。但一些研究指出，非典型帕金森综合征独特的病理生理学导致了独特的言语症状，详细的声学和语言评估有助于在疾病早期区分 PD 与 MSA、PSP。
与 PD 相比，非典型帕金森综合征的言语障碍通常更明显，这可能与其更广泛、更严重的病理以及更快的疾病进展有关。例如，MSA 和 PSP 患者中，不精确辅音、发音衰减、重复交替音节不规则、发音和言语速率较慢、停顿时间较长等情况更为常见。PD 构音障碍主要表现为运动减少型，而 MSA 和 PSP 的构音障碍常为混合型，包含运动减少、痉挛和共济失调等不同成分。具体来说，MSA 患者的言语主要为运动减少 - 共济失调型，表现为声音紧张、音高和响度波动过大、声音震颤、言语速率多变、辅音不精确；PSP 患者的言语则为运动减少 - 痉挛型，伴有声音紧张、言语速率多变、口吃样行为和不自主音节或单词重复。
近期研究表明，不同的言语模式有助于更好地区分 PD、MSA 和 PSP 组。例如，最大发声时间、共济失调症状（如震颤性声音、持续发声时不受控制的音高和响度变化）和痉挛特征（如紧张、挤压感的声音、发声中断和无声比例）可区分 MSA 和 PD；痉挛性言语维度可区分 PSP 和 PD。结合这些独特的言语模式，在疾病早期就能以 87 - 95% 的准确率准确区分 PD 与 MSA、PSP。
非典型帕金森综合征对语言的影响可能比 PD 更大，但证据尚不明确。在年龄、教育程度和整体认知功能匹配的情况下，PSP 患者在语音和语义流畅性方面表现出严重受损，反映出更大的执行功能损害，MSA 患者次之，PD 患者最轻。PSP 和 MSA 组的行为症状也更严重，包括冷漠和抑郁。PD 和 MSA 组在语言障碍方面似乎更为相似，MSA 组在执行功能和语义流畅性上表现更差，但在其他语言测试（如单词和非单词重复、句子重复、单词阅读、语义联想、语音错误数量 / 单词数量和图片描述）中表现相似。综合言语和语言检测指标可能会增强组间区分度。
比较 PD 与其他涉及运动障碍的神经系统疾病的研究进一步支持了言语标记的特异性。PD 和亨廷顿病（Huntington’s disease，HD）患者在发声、共鸣特征以及语言产生方面存在差异。基于持续发声和独白任务评估，PD 患者比对照组更常出现粗糙或嘶哑的声音，而 HD 患者的发声障碍和呼吸声更严重，鼻音过重且间歇性增强，这可能反映了软腭咽部机制的舞蹈样运动。在语言功能方面，虽然两组产生的语法完整句子较少，言语内容信息性低于对照组，但 HD 患者的话语更短，句法更简化，尽管在认知和运动性言语任务中的表现相似。
利用自动语音信号处理和机器学习算法，即使跨越不同语言群体，也能准确区分 PD 和特发性震颤（essential tremor，ET）。一项研究基于快速音节重复和独白任务得出的发音、发声和韵律指标，提出了区分 PD 和 ET 的分类模型，在德语和西班牙语训练的模型应用于捷克语队列时，独白任务的分类准确率高达 81%，音节重复任务为 86% 。
虽然现有证据支持客观言语评估在鉴别 PD 与其他帕金森综合征方面的诊断和筛查价值，但大多数研究样本量较小，病例亚组通常在 10 - 30 名参与者之间。此外，说话者性别对 PD 和类似神经退行性疾病的言语结果有影响，但在这些研究中常未被考虑。男性通常受损更严重，如早期 MSA 男性与 PD 男性相比，fc显著增加，言语速率更慢，停顿更长；MSA 女性可能出现声音震颤和响度衰减，而 PD 女性则不明显。PD 和 HD 患者中，男性的呼吸声更严重，HD 男性的声音更嘶哑。这种性别差异可能源于声带和喉部结构以及性激素水平的生理差异，这些差异也会导致正常衰老过程中的声音变化。因此，未来需要多中心、大样本且进行适当性别分层的研究来验证这些初步发现。
PD 亚型间不同的言语和语言模式
PD 具有广泛的临床表现和预后差异，表明存在多种具有不同疾病机制的亚型。因此，需要不同 PD 表型的标志物来更好地划分患者群体，指导更合适、个性化的临床管理。言语作为高度复杂的运动和认知协调的产物，对神经结构损伤尤为敏感，有可能帮助对疾病亚型进行分类。
多项研究记录了 PD 不同表型中受影响的言语领域分布。言语障碍的严重程度，尤其是时间紊乱和节律异常，与 PD 的轴向运动症状（如步态冻结、慌张步态和不稳定）相关，这表明说话和行走功能障碍存在共同的病理机制。早期证据来自一项大型队列研究，对 800 名早期 PD 患者（平均症状持续时间 2 年）进行约 14 个月的监测，通过临床评分量表主观测量的言语表现是步态冻结发展的重要风险因素。在左旋多巴 “开” 状态下，UPDRS 中测量的言语和笔迹异常与步态冻结发作相关，但与肌强直、运动迟缓或平衡无关；左旋多巴治疗后<
