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这篇综述聚焦阿尔茨海默病（AD）新兴生物标志物，探讨其突破传统诊断局限的潜力，助力疾病诊疗。
阿尔茨海默病概述
阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一种渐进性神经退行性疾病，在各类神经退行性痴呆中占比超过 50 - 70%。全球约 4400 万人受其困扰，预计到 2050 年这一数字将增至三倍。日本是 AD 患病率最高的国家之一，其后是意大利、德国和希腊。AD 的病理特征包括有毒的 Aβ 寡聚体、蛋白质聚集体、由过度磷酸化的微管相关 tau 蛋白构成的神经原纤维缠结、突触功能障碍和线粒体功能障碍。
在 AD 的临床诊断中，生化标志物和筛查测试至关重要，它们有助于将 AD 与其他认知障碍区分开来。传统的 AD 生物标志物主要涉及血液和脑脊液（Cerebrospinal Fluid，CSF）中 tau 和 Aβ 病理的神经影像学标志物，像淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）成像，以及 CSF 中 Aβ、总 tau 和磷酸化 tau 的检测。这些指标与神经影像学和死后检查结果匹配度较高，相比单纯的临床评估，能提供更标准化、基于生物学的 AD 诊断。但传统诊断方法往往在疾病晚期才能检测出 AD，此时大脑已遭受严重损伤，因此急需更敏感、更易获取的早期检测工具。
新兴生物标志物探索
随着研究的深入，除 tau 和淀粉样蛋白之外的新兴生物标志物不断涌现。许多研究聚焦于寻找可在 AD 早期检测到的生物标志物，其中炎症过程相关分子、突触、尿液和唾液等都成为重要的研究方向。下面将详细介绍各类新兴生物标志物。
唾液生物标志物
唾液由腮腺、颌下腺和舌下腺等唾液腺分泌，含有酶、抗菌蛋白和代谢标志物等成分。自主神经系统（Autonomic Nervous System，ANS）对唾液腺进行神经支配，其中胆碱能系统发挥着重要作用。在 AD 患者中，ANS 发生变化，这可能影响唾液的产生和成分，进而引发与 AD 相关的病理改变。虽然目前唾液生物标志物在 AD 诊断中的应用还处于研究阶段，但因其具有非侵入性、采集方便等优点，未来有望成为大规模筛查的重要手段。
脂质生物标志物
脂质在神经元健康中扮演着关键角色，它影响细胞膜流动性、突触传递和细胞信号传导。研究发现，大脑中脂质代谢失调与 AD 密切相关，涉及脂质筏、磷脂和鞘脂等的变化。这些脂质的异常改变可能参与了 AD 的发病机制，有望作为潜在的生物标志物用于疾病的早期诊断和病情监测。例如，某些特定脂质的含量变化可能反映神经元的损伤程度，为 AD 的诊断提供新的线索。
尿液生物标志物
尿液作为一种生物流体，具有可重复性和采集方便的优势。随着蛋白质组学、代谢组学和细胞外囊泡（Extracellular Vesicle，EV）研究的发展，多种可指示 AD 中全身和脑部特异性改变的尿液生物标志物被发现。这些尿液生物标志物为 AD 的诊断提供了非侵入性的替代方法，在早期识别方面具有巨大潜力。比如，通过检测尿液中特定蛋白质或代谢物的水平，有可能在症状出现前发现 AD 的迹象，有助于实现早期干预。
突触生物标志物
突触蛋白功能障碍在 AD 进展中并非仅仅是下游病理的结果，而是被认为起着核心作用。例如，NGRN 在树突棘中富集，对长时程增强至关重要，而长时程增强是学习和记忆的关键过程。神经丝轻链则是轴突损伤的标志，可用于明确 AD 中神经退行性变的程度。海马体中突触蛋白含量降低与记忆丧失相关，因此突触生物标志物对于理解 AD 的发病机制和诊断具有重要意义。
血液生物标志物（Blood - based Biomarker，BBBM）
血液生物标志物检测是诊断医学领域的一项重大进展，尤其在 AD 诊断方面。与传统的 PET 扫描和腰椎穿刺等诊断方法相比，血液检测具有微创性，患者接受度更高。通过检测血液中的特定标志物，如神经丝轻链（Neurofilament Light Chain，NfL）和胶质纤维酸性蛋白（Glial Fibrillary Acidic Protein，GFAP），可以精确监测神经退行性变和炎症情况。而且，血液中一些标志物的变化可能在疾病早期就出现，有助于 AD 的早期诊断和病情跟踪。
CSF 生物标志物
传统上，CSF 中的总 tau（T - tau）被视为 AD 中神经退行性变的主要生物标志物。但目前对它的认识有所更新，T - tau 更多被看作是受 Aβ 病理影响，神经元释放 tau 增加的指标，而非神经退行性变的直接标志物。磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）仍是 AD 神经退行性变的主要生物标志物。近年来，NfL 作为一种广泛用于检测神经轴突变性和损伤的生物标志物崭露头角，无论潜在病因如何，它都能发挥作用，为 AD 的诊断和病情评估提供了新的视角。
微 RNA（MicroRNAs，miRNAs）的作用
miRNAs 是一类重要的小分子非编码 RNA，在转录后水平对基因表达进行精细调控，在众多生物过程中都具有重要意义，尤其是与 AD 的病理生理过程密切相关。通过调节靶基因的表达，miRNAs 参与了神经元功能和神经退行性变相关的复杂调控网络。例如，某些 miRNAs 可能影响 Aβ 的产生和清除，或者调节 tau 蛋白的磷酸化过程，因此 miRNAs 有望成为 AD 诊断和治疗的新靶点。
炎症在 AD 中的作用
近年来的研究越来越强调炎症过程在 AD 发病机制中的重要性。慢性神经炎症已被公认为 AD 的一个标志性特征，在疾病进展中起着关键作用。这种持续的炎症反应并非是疾病的次要效应，而是 AD 病理表现的重要驱动因素。炎症反应涉及多种细胞和分子机制，如星形胶质细胞和小胶质细胞的慢性激活，它们释放炎症介质，进一步损伤神经元，加剧 AD 的病理进程。
粪便生物标志物在 AD 中的作用
肠 - 脑轴在神经退行性变中发挥着重要作用，越来越多的证据表明肠道微生物群的改变与 AD 相关。研究发现，肠道微生物组（Gut Microbiome，GMB）的变化与 AD 的病理生理过程相关，影响着 Aβ 积累、tau 聚集和神经炎症等关键病理特征。对 AD 患者和小鼠模型的研究都显示，GMB 的改变可能在疾病进展中扮演重要角色，粪便生物标志物有望为 AD 的诊断和治疗提供新的思路。
非侵入性生物标志物在 AD 中的作用
非侵入性生物标志物对于 AD 的早期诊断、预后评估和疾病进展监测至关重要，同时还能最大程度减少患者的不适。这类生物标志物主要来源于血液、唾液、尿液、眼泪等生物流体以及影像学技术。血液生物标志物因易于获取和具有早期检测潜力而备受关注，如研究发现血浆中 Aβ 错误折叠和 Aβ42/Aβ40比值可作为 AD 的预测生物标志物。唾液和尿液等生物流体中的生物标志物也具有独特优势，它们的检测方便、无创，适合大规模筛查。
检测 AD 生物标志物的新型药物递送系统
AD 面临的主要挑战之一是诊断滞后，大脑中的分子和细胞变化往往早于临床症状出现，当明显症状显现时，神经元已遭受严重且不可逆的损伤。因此，开发能够在认知能力下降和记忆丧失出现前，早期检测 AD 生物标志物的设备成为研究热点。新型药物递送系统旨在更精准地将检测试剂输送到目标部位，提高生物标志物的检测灵敏度，为 AD 的早期诊断提供有力支持。
基于诱饵的疗法在 AD 诊断和治疗中的应用
基于诱饵的治疗方法是对抗 AD 的一种有前景的策略，它利用分子诱饵模拟天然结合位点，在致病因子发挥有害作用之前将其拦截。近期研究表明，诱饵受体在结合和中和 Aβ 方面展现出巨大潜力，有望通过阻断 Aβ 的神经毒性，延缓或阻止 AD 的进展。同时，这种疗法也可能在 AD 的诊断中发挥作用，例如通过检测诱饵受体与特定生物标志物的结合情况，辅助疾病的诊断和病情评估。
结论与展望
近年来，AD 诊断和病情监测的研究已不再局限于传统的 Aβ 和 tau 蛋白生物标志物。本文所探讨的新兴生物标志物，从多个角度反映了 AD 的病理过程，包括神经炎症、线粒体功能障碍、氧化应激、突触损伤、脂质代谢失调和遗传因素等，为更全面地理解 AD 的发病机制提供了新的视角。这些新兴生物标志物在早期诊断、病情监测和个性化治疗方面展现出巨大的潜力，有望突破传统诊断方法的局限。
然而，目前该领域仍面临一些挑战。不同研究的方法存在差异，导致研究结果的可比性受限，因此需要建立标准化的检测方法和评估体系，以确保研究结果的可靠性和一致性。此外，还需要在不同人群中对这些生物标志物进行广泛的验证，明确它们在不同种族、年龄和性别群体中的适用性。只有克服这些挑战，新兴生物标志物才能真正应用于临床实践，改善 AD 患者的疾病管理，减轻社会负担，提高患者的生活质量。未来，随着研究的不断深入，相信会有更多更有效的生物标志物被发现，为攻克 AD 带来新的希望。
