利他林注意力提升效果个体差异的神经基础：D1/D2 受体比率的关键作用

本文通过对 37 名健康成年人的研究发现，利他林（MP）提升注意力效果存在个体差异。背内侧尾状核中 D1R/D2R2/3受体比率比 MP 诱导的多巴胺增加幅度，更能预测 MP 对大脑功能和注意力的改善作用，为 ADHD 治疗提供了神经生物学依据。

　　### 研究背景
在人类生存中，注意力起着至关重要的作用。注意力缺陷多动障碍（ADHD）这类注意力受损的疾病，会给患者的教育、心理健康等方面带来诸多不良影响，“注意力难以集中” 也是多种精神疾病常见症状。因此，探究如何提升注意力具有重要意义。

利他林（methylphenidate，MP）作为一种常用的提升注意力的一线治疗药物，能够通过阻断多巴胺（dopamine，DA）和去甲肾上腺素的再摄取，提高突触中这两种神经递质的浓度。DA 在 MP 发挥疗效的过程中扮演着核心角色，它可以通过刺激纹状体和前额叶皮质中的 D1 样受体（D1-like receptors，D1R）和 D2 样受体（D2-like receptors，D2R）来支持注意力。然而，MP 并非对所有人都有效，目前对于 MP 注意力提升效果个体差异的大脑基础了解甚少，识别基于大脑的治疗反应标志物具有重要的临床意义。

研究方法

本研究招募了 37 名健康成年人（24 名男性，13 名女性，年龄 22 - 64 岁）。参与者需提供书面知情同意书，且研究获得了 NIH 机构审查委员会的批准。研究排除了有物质滥用、精神疾病、神经系统疾病、可能影响大脑功能的内科疾病、正在使用精神活性药物以及头部创伤导致意识丧失超过 30 分钟的个体。

在实验过程中，研究人员使用正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）来测量 D1R 可用性（使用 [¹¹C] NNC - 112）和 D2R 可用性（使用 [¹¹C] Raclopride），同时还进行了功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI），以观察参与者在执行注意力任务时的大脑活动。参与者需分别在服用安慰剂和 60mg 口服 MP 后接受扫描，且扫描顺序采用单盲、平衡设计。

研究结果

1. 注意力任务的大脑激活模式：在注意力任务中，追踪（TRACK）与不追踪（NO TRACK）条件对比，发现大脑多个区域出现激活和失活现象。随着注意力和工作记忆负荷增加（三球追踪 > 两球追踪），双侧后顶叶和高级视觉皮层（MT+/V5）以及右侧额叶眼区（frontal eye fields，FEF）的激活增强。研究人员提取了这些激活区域的平均信号，组成 “注意力负荷激活网络（Attentional load activation network，ALAN）”。
2. MP 对任务表现和大脑活动的影响：参与者在 MP session 的任务准确率（95.96 ± 6.60%）显著高于安慰剂 session（88.92 ± 13.23%）。然而，MP 平均而言并未显著改变 ALAN 中的任务相关大脑活动。但基线（安慰剂 session）时 ALAN 的注意力相关 fMRI 活动与任务准确率呈正相关，MP 诱导的 ALAN 活动变化与任务表现变化也呈正相关。这表明 MP 对基线注意力表现和 ALAN 活动较低的个体，更倾向于增加其 ALAN 区域的活动。
3. 多巴胺能功能与注意力相关功能活动的关系：对多巴胺能功能指标与 ALAN 中注意力相关功能活动的关联分析发现，D2 受体可用性和 MP 诱导的纹状体多巴胺增加与功能反应无显著关联。而在纹状体内侧的一个区域（包括双侧尾状核头部和腹侧纹状体），D1R/D2R 比率与安慰剂 session 的 ALAN 活动呈强正相关，与 MP 诱导的 ALAN 活动变化呈负相关。
4. 中介分析结果：中介分析表明，MP 诱导的注意力相关 fMRI 活动变化显著介导了 D1R/D2R 比率（在上述显著区域）与 MP 诱导的任务表现变化之间的关联。这意味着纹状体 D1R/D2R 比率最低的个体，在服用 MP 后，ALAN 活动增加最多，注意力任务准确率提升也最大。

研究讨论

1. 个体差异与 MP 效果的关系：研究发现，在健康成年人中，从 MP 注意力提升效果中获益最多的个体，往往具有较低的背内侧尾状核 D1R/D2R 比率，以及较低的额叶、顶叶和高级视觉区域的注意力任务诱发活动。这表明个体的基线纹状体多巴胺受体可用性，比 MP 诱导的纹状体多巴胺增加幅度，更能预测注意力表现和对 MP 的反应。
2. 大脑区域在注意力中的作用：增加注意力和工作记忆负荷会使纹外视觉皮层、后顶叶皮层和外侧前额叶皮层（包括右侧 FEF）的活动增加，这些区域在视觉工作记忆和注意力中发挥着重要作用。MP 可能通过增加皮质多巴胺，直接影响这个网络的信号传递。
3. D1R/D2R 比率的影响：背内侧尾状核的 D1R/D2R 比率（主要受 D1R 驱动）与注意力负荷网络中的任务活动密切相关。这一发现与许多临床前和临床研究结果一致，表明纹状体多巴胺能功能与新皮层神经元信号之间存在紧密联系。相对较高的 D1R 与 D2R 信号比率，是支持空间工作记忆和持续注意力的大脑功能的关键调节因素。
4. 研究局限性与展望：本研究存在一些局限性。例如，[¹¹C] Raclopride 与内源性多巴胺存在竞争性结合，可能影响 D2R 可用性的测量；部分健康成年人在任务中达到了天花板效应，可能无法充分体现个体差异；研究主要关注纹状体的 D1R 和 D2R，未来需要研究纹外区域的受体水平对 MP 反应的影响；未测量多巴胺转运体，且样本中男性占比较高，存在性别差异的可能。此外，MP 还会增强去甲肾上腺素信号，未来研究应探索多巴胺和去甲肾上腺素系统与 MP 效果之间的复杂关系。同时，还需在 ADHD 患者或帕金森病早期患者中验证 D1R/D2R 比率与 MP 反应的关联，以及评估睡眠剥夺对纹状体 D1R/D2R 信号的影响。