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本文通过回顾性队列研究，分析 689 例转移性乳腺癌（MBC）患者数据，发现激素受体阳性（HR+）乳腺癌中，HER2-low 状态与脑转移（BrM）发生时间缩短相关。这为乳腺癌脑转移防治提供新方向，值得关注。
### 研究背景
乳腺癌是导致脑转移（BrM）的第二大常见病因，其脑转移的终生风险与乳腺癌亚型密切相关。激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2–）的转移性乳腺癌（MBC）患者发生脑转移风险为 15%，而三阴性乳腺癌（TNBC）或 HER2 阳性（HER2+）患者风险约为前者的两倍。
HER2 是一种跨膜受体酪氨酸激酶，在 15%-20% 的乳腺癌中过表达，会激活下游与增殖、侵袭和癌细胞存活相关的信号通路，其高表达往往预示着不良临床结局 。此前 HER2 + 被定义为免疫组化（IHC）3 + 或 2 + 且原位杂交（ISH）阳性，而其他乳腺癌均被归为 HER2–。如今 HER2–又进一步细分为 HER2-low（IHC 1 + 或 IHC 2 + 且 ISH 阴性）和 HER2-zero（IHC 0）。
随着抗体 - 药物偶联物（ADCs）如曲妥珠单抗德鲁昔康（T-DXd）的出现，HER2-low 的 MBC 患者生存有望改善。并且 29% 的乳腺癌脑转移为 HER2-low，T-DXd 也显示出强大的颅内疗效。但 HER2-low 状态与脑转移发生之间的关系尚不明确，本研究旨在探究二者关联。
研究方法
研究人员对 2008 年至 2018 年在加拿大多伦多 Sunnybrook Odette 癌症中心，接受手术或放疗治疗脑转移的 689 例 MBC 女性患者进行回顾性队列研究。
将有原发性乳腺癌（PBC）HER2 亚分类病理报告的患者归为亚组 1，研究从 PBC 诊断到脑转移诊断的时间（PBC-time to brain metastases，PBC-TTBM）；把任何组织（PBC、MBC 和 / 或 BrM）有 HER2 亚分类病理报告的患者归为亚组 2，研究从 MBC 诊断到脑转移诊断的时间（MBC-TTBM）。排除无法确定 HER2-low 或 HER2-zero 状态的患者。
研究中 HER2 状态依据初次病理检查时的 IHC 和 ISH 结果确定。通过多种统计方法，如 Cohen's kappa 评估 HER2 状态在转移部位的相关性，用 McNemar-Bowker 检验和二项式检验评估方向变化，绘制 Kaplan-Meier 曲线并进行 log-rank 检验比较差异，利用 Cox 比例风险多变量分析（MVA）评估 HER2 状态和 HR 状态与 TTBM 的关系，用似然比检验（LRT）评估两个协变量之间的相互作用 。所有分析使用 R 软件包（版本 4.3.1），以 α = 0.05 为显著性水平。该研究获得 Sunnybrook 健康科学中心研究伦理委员会批准，且无需参与者签署知情同意书。
研究结果
- 患者特征：整体队列 689 例患者中，BC 诊断时中位年龄 51 岁，71% 为异时性转移。亚组 1（n = 175）中，HER2+、HER2-low、HER2-zero 患者分别占 32%、24%、44%；亚组 2（n = 279）中，这三类患者分别占 43%、28%、29%。
- HER2 状态比较：对比 PBC 和转移部位的 HER2 状态，发现颅外转移部位和脑转移部位的 HER2 状态通常高于匹配的 PBC。远处颅外转移患者中，骨转移和内脏转移患者的 MBC-TTBM 相似。
- TTBM 分析
- 亚组 1：中位 PBC-TTBM 为 31 个月。TNBC 患者为 26 个月，HER2 + 患者为 35 个月，HR+/HER2–患者为 46 个月。HER2–患者中，HER2-low 患者的 PBC-TTBM（23 个月）短于 HER2-zero 患者（37 个月）。HR+/HER2–亚组中，HER2-low 患者的 PBC-TTBM 显著短于 HER2-zero 患者；TNBC 亚组中，二者无显著差异。LRT 显示 HER2 状态和 HR 状态的相互作用不显著，MVA 表明 HER2-low 状态独立与更短的 PBC-TTBM 相关。HER2 1 + 和 HER2 2 + 患者的 PBC-TTBM 相似。
- 亚组 2：中位 MBC-TTBM 为 9 个月。TNBC 患者为 5 个月，HER2 + 患者为 10 个月，HR+/HER2–患者为 15 个月。HER2–患者中，HER2-low 和 HER2-zero 患者的 MBC-TTBM 无显著差异。HR+/HER2–亚组中，HER2-low 患者的 MBC-TTBM 短于 HER2-zero 患者；TNBC 亚组中，二者无显著差异。LRT 显示 HER2 状态和 HR 状态的相互作用显著。HER2 1 + 和 HER2 2 + 患者的 MBC-TTBM 相似。
- 与软脑膜疾病（LMD）关系：HER2 状态与 LMD 的存在与否无关。
研究讨论
本研究发现，HR + 乳腺癌患者中，HER2-low 状态与脑转移的早期发生相关；在有 PBC 的 HER2 状态数据的患者亚组中，HER2-low 状态与更短的 PBC-TTBM 相关，且与 HR 状态无关。这引发了 HER2-low 状态是否在驱动早期颅内转移中起生物学作用的思考，但由于研究对象均为已发生脑转移的患者，还需进一步研究其与脑转移发生可能性增加的关系。
此前研究对 HER2-low 状态的预后意义存在争议，且其脑转移潜能相关证据有限。虽然 HER2 信号通路在促进癌细胞向脑转移方面有一定作用，但 HER2-low 乳腺癌是否存在类似 HER2 + 乳腺癌的 HER2 驱动的脑向性机制仍不明确。本研究中 HER2-low 乳腺癌患者 TTBM 短于 HER2 + 乳腺癌患者，可能是因为 HER2 + 患者多接受 HER2 靶向治疗，而 HER2-low 患者未接受。
早期乳腺癌患者脑转移相关的生物标志物匮乏，若能找到预测脑转移的生物标志物，将有助于开展相关临床试验。在 HR + 乳腺癌中，HER2 与雌激素受体（ER）信号存在串扰，未来需研究 HER2 驱动的脑向性是否受 ER 信号影响。而 TNBC 癌细胞可通过 HER2 信号通路以外的途径侵犯血脑屏障，这或许能解释 TNBC 患者脑转移发生早且与 HER2 状态无关的现象。
本研究存在局限性。研究队列均为发生脑转移的患者，导致 TNBC 和 HER2 + 乳腺癌比例过高，HER2-low 肿瘤患者比例相对较低；部分患者缺乏 HER2 状态病理报告；HER2 状态依据不同版本指南确定，且无法重复检测；研究期间 T-DXd 尚未获批用于 HER2-low 的 MBC 患者。
总体而言，本研究发现 HER2-low 乳腺癌患者较 HER2-zero 患者更早发生脑转移，尤其是 HR + 患者亚组。这些数据为进一步研究提供了假设基础，若得到验证，有望为 HER2-low 乳腺癌患者预防和 / 或延迟脑转移的治疗干预提供新方向。
