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本文聚焦上皮性卵巢癌（EOC）和人表皮生长因子受体 2 阴性转移性乳腺癌（HER2-negative mBC），研究同源修复缺陷（HRD）及 BRCA1/2 检测模式、相关因素和阳性率。发现检测存在差异，应增加检测，为精准治疗提供依据，助力癌症治疗发展。
研究背景
在癌症治疗领域，同源重组修复（HRR）通路相关基因的失活是一个关键问题。当 HRR 通路中的基因发生失活时，会导致双链 DNA 断裂无法有效修复，这种情况被称为同源修复缺陷（HRD）。HRD 在多种癌症的发生发展过程中扮演着重要角色，其中就包括乳腺癌和卵巢癌。
在众多引发 HRD 的因素中，生殖系 BRCA 基因突变是主要的驱动因素之一。携带 BRCA 基因突变的人群，患乳腺癌和卵巢癌的风险会显著增加。除了 BRCA 基因突变，HRD 还有其他的指示指标，例如大规模状态转换、端粒等位基因失衡、杂合性缺失（LOH）、HRR 基因的体细胞突变以及基因组瘢痕等。
多聚（ADP - 核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）是一类重要的抗癌药物。对于携带 BRCA 基因突变或存在 HRD 的癌症患者，PARPi 展现出良好的治疗效果。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准 PARPi 用于治疗局部晚期和转移性 HER2 阴性乳腺癌，同时也将其作为晚期卵巢癌的维持治疗药物。
基于 PARPi 的良好疗效，当前的国家指南建议对特定的乳腺癌患者，如 HER2 阴性转移性乳腺癌患者，以及所有上皮性卵巢癌（EOC）患者进行 BRCA1/2 检测。然而，在社区卫生环境中，HRD 生物标志物（如 BRCA、LOH、基因组不稳定性评分 [GIS]）的检测情况，以及 HRD 或 BRCA1/2 阳性的患病率并不明确。本研究旨在填补这一空白，详细描述 HRD 或体细胞 / 生殖系 BRCA1/2 阳性的检测和患病率情况，并对可能从 PARPi 治疗中获益的 EOC 和 HER2 阴性 mBC 患者进行特征分析。
研究方法
- 研究人群：本研究采用回顾性研究方法，研究对象来自美国 25 个州的 5 个私立非营利性高度整合社区卫生系统的纵向数据库，该数据库涵盖了 450 多家医院和 1300 多名肿瘤学家。从数据库中选取 2018 年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日期间诊断为上皮性卵巢癌（包括国际疾病分类肿瘤学第三版 [ICD - O - 3] 地形代码 C56.9 的卵巢癌、C48.1 和 C48.2 的原发性腹膜癌、C57.0 的输卵管癌）或 HER2 阴性转移性乳腺癌（C50）的患者。患者需满足年龄在 18 岁及以上，诊断后有至少 2 次不同的临床就诊记录，且至少 1 次在诊断索引日期之后。排除在 EOC 或 mBC 诊断前 2 年内接受过其他原发性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌除外）治疗的患者，以及诊断为 I 期 EOC、生殖细胞肿瘤、性索间质肿瘤、肉瘤、良性肿瘤或交界性肿瘤 / 低恶性潜能肿瘤的患者。通过分层随机抽样的方法，从符合条件的患者中选取 1002 例 EOC 患者和 1002 例 HER2 阴性 mBC 患者作为最终研究队列，并随访至 2021 年 12 月 31 日。
- 研究变量
- HRD 或 BRCA1/2 检测：检测方法包括单基因检测、大 panel 检测（如 NGS）、非商业定制 panel 检测以及伴随诊断 myChoice 等。只要检测了 BRCA1/2、其他 HRR 基因（如 ATM、BARD1、BRIP1 等）、LOH、GIS 或直接进行 HRD 检测，无论结果如何，都视为进行了检测。
- HRD 或 BRCA1/2 状态
- 上皮性卵巢癌：HRD 阳性定义为存在体细胞或生殖系 BRCA1 或 BRCA2 突变（且未明确标注为意义不明的变异 [VUS]、可能良性或良性）、LOH - high（根据检测特定阈值，LOH 值≥16%）或阳性 GIS（GIS≥42）；HRD 阴性则相反。
- HER2 阴性转移性乳腺癌：BRCA1/2 突变定义为存在体细胞或生殖系 BRCA1 或 BRCA2 突变（未明确标注为 VUS、可能良性或良性），BRCA1/2 野生型则表示不存在此类突变或存在上述标注的突变。
- 协变量：包括人口统计学特征（如居住地区、诊断年份、诊断年龄、性别、种族和民族、吸烟状况、社会脆弱性指数 [SVI] 百分位排名）和临床特征（如初始诊断阶段、转移部位、东部肿瘤协作组体能状态评分 [ECOG PS]、Charlson 合并症指数 [CCI]、组织学亚型、肿瘤分级、三阴乳腺癌 [TNBC] 状态、遗传咨询转诊和接受情况）。
- 统计方法：采用频率（No.）和百分比（%）描述分类变量，中位数和四分位数间距（IQR）描述连续变量。运用多变量逻辑回归分析评估选定预测因素与检测患病率、HRD 或 BRCA1/2 阳性患病率之间的独立关联。预测因素包括居住地区、诊断年份、年龄、性别（仅 mBC 队列）、种族和民族、吸烟状况、SVI、疾病阶段、转移部位、ECOG PS、CCI、组织学亚型、肿瘤分级和 TNBC 状态（仅 mBC 队列）。由于无法确定遗传咨询转诊和接受与检测的时间关系，因此在评估检测的模型中不纳入这两个因素。使用 RStudio 进行所有统计分析。
研究结果
- 研究人群特征
- 上皮性卵巢癌：共 2626 例患者被诊断为上皮性卵巢、原发性腹膜和 / 或输卵管癌，最终研究队列的 1002 例患者中，中位诊断年龄为 65 岁，大多数患者为白人非西班牙裔（72%）、从不吸烟者（60%），诊断时多为 III - IV 期疾病（87%），且多为高级别浆液性肿瘤（61%）。
- HER2 阴性转移性乳腺癌：从 1142 例符合条件的患者中选取 1002 例，中位诊断年龄为 63 岁，多数为白人非西班牙裔（65%）、从不吸烟者（58%），初始诊断多为 III - IV 期疾病（74%），且多为浸润性导管癌（72%），28% 的患者为转移性 TNBC。
- HRD 或 BRCA1/2 检测情况
- 上皮性卵巢癌：748 例（75%）患者进行了 HRD 检测。居住在南部的患者、年龄较小的患者、诊断时间较近的患者、高级别浆液性或高级别子宫内膜样肿瘤患者的检测比例较高；非白人患者、体能状态较差的患者、居住在社会脆弱性较高地区的患者检测比例较低。在接受遗传咨询的患者中，检测比例较高；58% 的患者被转诊进行遗传咨询，其中 88% 接受了检测；在实际接受遗传咨询的患者中，95% 进行了检测。在接受遗传咨询的 547 例患者中，32% 的患者接受了非遗传咨询师（如医学肿瘤学家、护士、外科医生）的咨询。多变量回归分析显示，居住地区（南部与中西部相比）、年龄和组织学与分级组合与检测显著相关。
- HER2 阴性转移性乳腺癌：462 例（46%）患者进行了 BRCA1/2 检测。年龄较小的患者、诊断时间较近的患者、TNBC 患者、3 级肿瘤患者、体能状态较好的患者检测比例较高；合并症负担较重的患者、初始诊断为 IV 期疾病的患者检测比例较低。42% 的患者被转诊进行遗传咨询，其中 76% 接受了检测；31% 的患者接受了遗传咨询，其中 91% 进行了检测。在接受遗传咨询的 311 例患者中，14% 接受了非遗传咨询师的咨询。多变量回归分析表明，年龄、TNBC 状态、初始诊断阶段和非白人非西班牙裔种族与检测显著相关。
- HRD/BRCA 状态
- 上皮性卵巢癌：在 747 例有有效检测结果的患者中，214 例（29%）为 HRD 阳性。接受 BRCA + LOH 或 BRCA + GIS 检测的患者阳性率较高；年龄较小、非白人、高级别浆液性或子宫内膜样肿瘤患者的阳性率较高。多变量回归分析显示，年龄、非白人非西班牙裔种族 / 民族和组织学与分级联合与 HRD 阳性显著相关。
- HER2 阴性转移性乳腺癌：在 446 例有有效检测结果的患者中，11%（47 例）为 BRCA 突变阳性。居住在南部的患者、年龄较小的患者、白人西班牙裔患者、TNBC 患者的 BRCA 突变阳性率较高，但在回归分析中，这些特征与 BRCA1/2 阳性均无显著关联。
研究讨论
在本项针对美国社区卫生系统中患者的真实世界研究中，我们对 EOC 和 HER2 阴性 mBC 患者的 HRD 或 BRCA1/2 检测及阳性情况进行了全面探究。研究期间，两个队列的检测率虽有所上升，但 EOC 患者的检测率明显高于 mBC 患者。在 mBC 患者中，TNBC 患者接受检测的可能性是激素受体阳性患者的两倍多。总体而言，年龄较大的患者接受检测的可能性较低，接受遗传咨询的患者检测比例更高，且 EOC 患者接受遗传咨询的比例高于 mBC 患者。虽然两个队列中遗传咨询大多由遗传咨询师提供，但 EOC 患者中接受非遗传咨询师咨询的比例更高。
多变量回归分析显示，EOC 患者中，低级别浆液性肿瘤患者的检测可能性低于高级别浆液性肿瘤患者，非白人非西班牙裔患者 HRD 阳性的可能性高于白人非西班牙裔患者；mBC 队列中，非白人非西班牙裔患者的检测可能性低于白人非西班牙裔患者，TNBC 患者的检测可能性高于激素受体阳性患者。此外，两个队列中，年轻患者、高级别肿瘤患者、体能状态较好的患者以及 TNBC 患者更有可能接受检测，这表明检测与基于预后、年龄和活动水平（包括合并症状态）的更积极治疗意图相关。EOC 患者中，非白人人群和居住在社会脆弱地区的患者检测率较低，这揭示了医疗保健中的不平等现象。
与先前研究相比，本研究中两个队列的检测率估计值更高，这可能归因于检测成本降低（包括保险覆盖范围扩大）和靶向治疗的出现推动了检测的增加。EOC 和 mBC 患者检测比例的差异可能与 FDA 对 PARPi 的批准时间（EOC 为 2014 年，mBC 为 2018 年）以及遗传检测指南的不同有关。本研究中多种医疗保健提供者提供遗传咨询，这为提高遗传咨询的可及性提供了可行途径。
不过，本研究也存在一定的局限性。患者人群选取的是晚期阶段（EOC 队列的 II - IV 期和 mBC 队列的 IV 期）和特定激素受体状态（mBC 队列的 HER2 阴性）的患者，这可能限制了检测和阳性率结果对更广泛的卵巢癌和乳腺癌患者群体的适用性。此外，无法确定遗传咨询与检测时间的详细信息，从而无法评估遗传咨询对检测可能性的影响。尽管如此，本研究仍为社区卫生环境中 HRD 和 BRCA1/2 检测及阳性情况的有限文献提供了补充，其优势在于能够通过整合和规范多个数据源（包括肿瘤学数据专家的数据整理和自然语言处理技术的应用）来全面了解社区卫生系统中的检测情况。
综上所述，在社区卫生环境中，HRD 和 BRCA1/2 检测的应用仍不充分，尤其是对于 mBC 患者。这可能导致部分患者无法及时获得 PARPi 等有效治疗。因此，有必要加大检测力度，特别是针对那些更有可能为 HRD 阳性或 BRCA1/2 突变的患者，以改善癌症患者的治疗效果和预后。
