编辑推荐：
为解决 ER 阳性、PIK3CA突变乳腺癌三线治疗问题，研究人员开展相关研究。结果显示，capivasertib/fulvestrant 是此类患者三线治疗的最佳选择，tamoxifen/everolimus 也是可行方案。这为临床治疗提供了重要参考，意义重大。
在过去 15 年，许多临床试验对 PIK3CA
基因突变以及在雌激素受体（ER）阳性 / 人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性乳腺癌发展中起关键作用的 PI3K/AKT/mTOR 通路展开了研究。对于经单药芳香化酶抑制剂（AI）治疗进展，后续二线接受氟维司群（fulvestrant）联合细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6）抑制剂治疗仍进展的 ER 阳性、PIK3CA
突变乳腺癌患者而言，capivasertib/fulvestrant 已成为最佳治疗方案。而对于先前经 fulvestrant 和 AI 治疗后疾病进展的患者，他莫昔芬（tamoxifen）/ 依维莫司（everolimus）仍是可行的治疗选择。
当像胰岛素样生长因子 - 1（IGF - 1）这样的生长因子与其配体结合时，PI3K/AKT/mTOR 通路就会被激活，引发一系列反应，最终促进细胞生长、细胞周期进展、细胞存活以及脂质和蛋白质合成等重要过程。一旦该通路出现异常，细胞就可能不受控制地增殖，进而引发癌症。
多年来，对 PI3K/AKT/mTOR 通路及其与致癌关系的深入研究，为众多临床试验开发针对该通路不同组件的治疗方法奠定了基础。比如 BOLERO - 2 临床试验研究了 mTOR 抑制剂 everolimus 联合依西美坦（exemestane）对比安慰剂治疗晚期乳腺癌的疗效；SOLAR - 1 临床试验探究了阿培利司（alpelisib）联合 fulvestrant 对比安慰剂联合 fulvestrant 的效果；CAPItello - 291 临床试验则验证了 capivasertib/fulvestrant 的疗效。此外，美国食品药品监督管理局（FDA）最近批准的药物伊那伏利布（inavolisib），能抑制 PIK3CA，在临床前模型中与帕博西尼（palbociclib）/fulvestrant 联合使用时展现出协同活性，在早期试验中也表现出有前景的抗肿瘤活性。
临床研究表明，capivasertib/fulvestrant 用于上述三线治疗患者时，无进展生存期（PFS）显著延长，达到 7.2 个月，而安慰剂 /fulvestrant 组仅为 3.6 个月。而且，这种联合用药耐受性良好，主要副作用腹泻在治疗过程中严重程度会逐渐减轻。capivasertib 独特的给药方案是连续服用 4 天，停药 3 天，这样既能持续抑制肿瘤细胞，又能让健康细胞有时间恢复。
tamoxifen 联合 everolimus 也是一种很有潜力但常被忽视的治疗方案。GINECO 试验显示，该方案的中位 PFS 为 8.6 个月。对于先前经 fulvestrant 和 AI 治疗进展的患者，换用作用机制不同的 tamoxifen，联合靶向 PI3K/AKT/mTOR 通路的 everolimus，能提供有效的替代治疗。
展望未来，有多种极具潜力的药物正在进入临床试验阶段，比如泛突变和异构体选择性 PI3Kα 抑制剂 RLY - 2608、泛 PI3K/mTOR 抑制剂 gedatolisib 等。同时，新型内分泌疗法（口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs）、选择性雌激素受体调节剂（CERAN）、选择性雄激素受体调节剂（SARMs）、新型选择性雌激素受体调节剂（SERMs））、靶向降解剂（蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）/ 嵌合降解剂）、下一代激酶抑制剂（选择性 CDK4 和 CDK2 抑制剂）以及表观遗传调节剂（KAT6 抑制剂）等不断涌现，这预示着药物研发进入了一个激动人心的阶段，有望为 ER 阳性乳腺癌患者带来更好的治疗效果。
