Nature Genetics：两个罕见变异会增加双相情感障碍的风险

　　

双相情感障碍是一种严重的精神疾病，对个人和社会都有很大影响。它的特征是阵发性躁狂，通常伴随着抑郁发作。全球发病率约为2%，不同人群之间存在一些差异。

目前有多种稳定情绪的药物可用于治疗双相情感障碍。锂盐是最出名的药物，但医生也会使用抗惊厥药和抗精神病药，以及联合使用抗抑郁药和抗精神病药。

不过，这些药物治疗都伴随着严重的副作用，因此迫切需要更好的治疗方法。

近日，冰岛deCODE genetics公司（Amgen子公司）的科学家们发现，双相情感障碍与两个罕见的功能缺失变异有关。

这项研究成果于3月25日发表在《Nature Genetics》杂志上，有望协助人们开发出以此类基因为靶点的新型疗法，以避免长期使用现有疗法所带来的并发症。

在这项研究中，研究人员分析了冰岛58,449名个体的全基因组序列数据，其中包括4,197名双相情感障碍病例。他们还将英国生物样本库项目中的基因组测序数据纳入分析，包括1,881名欧洲血统病例和426,622名对照。

研究人员解释说，尽管双相情感障碍的遗传率很高，估计达到60%到85%，但到目前为止，以常见变异为中心的全基因组关联研究只能解释一部分的遗传率。

通过突变负荷分析，他们发现两个基因的功能缺失（LOF）变异与双相情感障碍有关联：HECTD2和AKAP11。这两个基因与双相情感障碍的关联都是新发现的，但之前的研究发现AKAP11与精神分裂症风险有关。

AKAP11编码一种锚定蛋白，蛋白激酶A（PKA）的调节亚基与之结合，将PKA限制在细胞的特定位置。HECTD2编码一种E3泛素连接酶，它将多个泛素分子添加到蛋白质上，以便其被蛋白酶体破坏。

研究人员指出，AKAP11和HECTD2的产物都与糖原合酶激酶3β（GSK3β）相互作用，而GSK3β是一种被锂盐抑制的蛋白质。

他们认为，尽管锂盐治疗双相情感障碍背后的生物学机制尚未完全阐明，但GSK3β编码的丝氨酸/苏氨酸激酶被认为是锂盐治疗的靶点，而长期使用这种疗法会造成肾脏损伤。

“在双相情感障碍的长期治疗中，锂盐的一个限制性因素是肾毒性，这种副作用很常见，而且在一定程度上依赖于剂量，”作者写道。他们认为靶向疗法的开发可能有助于避免这种毒性。

尽管与对照组相比，冰岛和英国生物样本库项目中双相情感障碍患者的认知能力似乎普遍下降，但研究人员并没有发现携带或未携带变异的个体在认知能力上存在差异。

研究人员认为，未来还需要更多的样本来进一步发现变异，而冰岛和英国生物样本库的结果与Bipolar Exome研究的数据将成为未来开展双相情感障碍分析的有用资源。

“在寻找双相情感障碍的新疗法时，必须将GSK3β以及HECTD2和AKAP11的产物视为有潜力的靶点，” 他们写道。