科学家们揭开了青蛙对抗超级细菌的抗菌秘密

Trends in Biotechnology：Frog-derived synthetic peptides display anti-infective activity against Gram-negative pathogens

宾夕法尼亚大学的工程师们从青蛙的分泌物中提取出了强效的新型抗生素。新分子显示出与现有的最后手段抗生素相当的能力，而不会伤害人体细胞或有益的肠道细菌。

　　

青蛙已经繁衍了数亿年，几乎遍布地球的每个角落，从热带丛林到亚北极森林。在它们的进化过程中，它们已经发展出了非凡的防御能力——包括以前未被报道过的抗生素——来抵御在潮湿环境中茁壮成长的大量细菌。这些化合物的变种有一天可能会保护人类免受耐药病原体的侵害。

在《生物技术趋势》（Cell Press）上的一篇新论文中，宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院（Penn Engineering）、佩雷尔曼医学院（PSOM）精神病学和微生物学、艺术与科学学院化学的生物工程和化学与生物分子工程主席副教授Cesar de la Fuente描述了合成肽（一类抗生素）的创造。源自一种常见于南亚的青蛙的分泌物。

大自然的抗生素工具包

这篇论文建立在de la Fuente实验室之前的工作基础上，该实验室在一系列不太可能的地方发现了新的抗生素：包括长毛象在内的灭绝生物的DNA；尼安德特人的DNA；以及人类肠道微生物群。

de la Fuente说：“每项研究的动机都是想象进化会刺激抗生素产生的环境。”“两栖动物生活在微生物非常丰富的环境中。尽管被微生物包围，它们很少被感染，所以它们必须产生抗菌化合物。”

2012年，中国的研究人员发现，安德氏蛙（Odorrana andersonii）分泌一种具有抗菌活性的肽，被称为安德氏肽- d1。安德氏蛙是一种由比利时博物学家于19世纪末首次描述的蛙类，并因其独特的气味而得名。

然而，这种肽往往会形成团块，增加了毒副作用的可能性，降低了其抗细菌的功效，因此不适合临床使用。

改善自然分子

在这篇新论文中，de la Fuente和他的合著者展示了“结构引导设计”，一个涉及肽化学结构微小变化的过程，如何产生多种候选抗生素，而没有未经修饰的肽的缺点。

“通过结构导向设计，我们改变了分子的序列，”de la Fuente实验室的研究助理、论文的合著者马塞洛·托雷斯（Marcelo Torres）说，“然后我们看到这些突变是如何影响我们试图改善的功能的。”

将多肽转化为潜在疗法

在经历了两轮结构导向设计之后，研究人员随后测试了合成肽对一系列细菌的影响。在临床前模型中，研究小组发现，在靶向有害细菌方面，新化合物与多粘菌素B等最后的抗生素一样有效，而不会影响人体细胞或有益的肠道细菌。

研究人员不仅在单一培养物中开发并测试了他们的肽，还在更复杂的细菌群落中测试了肽，这使他们能够在更现实的微生物环境中测量效果。“这些实验很难建立起来，因为你需要同时培养不同的细菌，”de la Fuente说。“我们必须想出每种细菌的特定比例，以维持一个持续的群落。”

如果额外的临床前测试进展顺利，研究人员将把这些肽提交给所谓的研究性新药（IND）研究，这是向美国食品和药物管理局申请批准之前的最后一步，届时药物将进行临床测试。

De la Fuente强调了大自然在医学创新方面的巨大潜力。他说：“我们很兴奋，青蛙——以及整个自然界——可以激发出可以开发成抗生素的新分子。”“感谢工程的力量，我们可以把这些天然分子变成对人类更有用的东西。”

这项研究是在宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院进行的。Cesar de la Fuente-Nunez是宾夕法尼亚大学的校长教授，他获得了宝洁公司、联合治疗公司、BBRF青年研究员资助、Nemirovsky奖、宾夕法尼亚大学健康技术加速器奖、国防威胁减少局授予的HDTRA11810041和HDTRA1-23-1-0001，以及宾夕法尼亚大学佩雷曼医学院院长创新基金的资助。本文报道的研究得到了兰格奖（AIChE基金会）、NIH R35GM138201和DTRA HDTRA1-21-1-0014的支持。