基因组与蛋白质组特征联合分析揭示脑淀粉样蛋白沉积机制：来自GR@ACE/DEGESCO队列的启示

编辑推荐：为探索阿尔茨海默病(AD)的遗传风险因素，Raquel Puerta团队整合了6个队列(n=2,076)的脑脊液(CSF)Aβ42和淀粉样蛋白PET的GWAS数据，通过反向β值筛选发现APOE等9个新位点，结合SOMAscan技术(n=1,008)鉴定出1,387个与Aβ42相关的蛋白质，揭示了膜锚定蛋白和突触生理等关键通路，为AD病理机制研究提供了新视角。

　　

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)作为最常见的痴呆类型，正以每20年翻倍的速度成为全球公共卫生危机。尽管全基因组关联研究(GWAS)已鉴定80余个AD风险变异位点，但仍有69%的遗传力未被解释。更棘手的是，现有靶向淀粉样蛋白(Aβ)的单一疗法临床效果有限，暗示着AD病理机制的复杂性远超预期。在这个背景下，理解淀粉样蛋白沉积的分子机制成为破解AD谜题的关键突破口。

来自西班牙Ace Alzheimer Center Barcelona的Raquel Puerta领衔的国际团队在《Functional 》发表重要研究，创新性地将脑脊液(CSF)可溶性Aβ₄₂与PET检测的脑内淀粉样斑块这两种生物学方向相反的标志物相结合，通过多组学策略揭示了AD病理新机制。研究团队整合了GR@ACE/DEGESCO等6个独立队列(n=2,076)的全基因组数据，采用反向β值筛选策略进行meta-GWAS分析；同时运用SOMAscan技术对1,008例CSF样本进行7,000种蛋白质检测；通过FUMA和MAGMA进行功能注释和基因富集分析；并利用ADNI队列进行外部验证。

研究首先在染色体19号确认了APOE(rs429358)的核心地位，其与CSF Aβ₄₂(β=-0.58)和PET信号(β=0.684)呈完美反向关联。通过严格筛选376,599个反向β值SNP，团队发现NPY5R、TIAM2等9个新位点，其中NPY5R(rs115822934)在大型公开数据集(PAD)中得到验证。基因水平分析则鉴定出TENM3、PTPRD等15个显著基因，这些基因与神经影像特征和认知衰退密切相关。

蛋白质组分析揭示1,387个FDR显著蛋白与CSF Aβ₄₂相关，其中93.7%呈现正相关。引人注目的是，仅35个分子在基因组与蛋白质组分析中重叠，包括TMEM132D和PTPRD这两个在PAD数据集中复现的关键分子。功能富集显示这些重叠分子显著富集于糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定蛋白合成(富集比48.07)和膜锚定组分(富集比31.778)等通路，提示细胞膜微环境在Aβ代谢中的重要作用。

这项研究的突破性发现在于：首次通过反向生物学特征的整合分析，揭示了APOE之外调控淀粉样蛋白沉积的新遗传架构；发现脑脊液蛋白质组特征主要反映AD继发过程而非遗传驱动因素；鉴定出TMEM132D等兼具遗传和蛋白质证据的关键分子。这些发现为理解AD中淀粉样蛋白沉积的"双通道"机制（遗传调控与下游蛋白质网络）提供了全新视角，对开发针对膜锚定蛋白和突触功能障碍的联合治疗策略具有重要指导意义。研究采用的"反向表型筛选"策略也为复杂疾病的多组学研究提供了方法学范式。