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该综述聚焦胃癌（GC）免疫治疗，探讨 CAR-NK 和 CAR-T 细胞研究，剖析现有问题与靶点。
胃癌免疫治疗的背景与挑战
胃癌（Gastric Cancer，GC）有别于其他癌症，其免疫系统反应极为复杂，尤其是面对持续存在的炎症时。这种复杂的免疫反应对胃癌的发展起着至关重要的作用。肿瘤免疫治疗在对抗胃癌方面已取得了一些令人鼓舞的成果，然而，并非所有患者都能从中获益。在实际治疗过程中，不同患者对治疗的反应差异很大，许多患者对免疫治疗无响应，还有相当一部分患者在治疗过程中逐渐产生耐药性。
以 CAR-T 细胞治疗为例，激活后的 CAR-T 细胞会表达大量免疫检查点因子，如程序性死亡受体 1（Programmed Death 1，PD1）、细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4，CTLA4）和淋巴细胞活化基因 3（Lymphocyte Activation Gene 3，LAG3）等。这些免疫检查点因子会抑制 CAR-T 细胞的抗肿瘤活性，就像是给 CAR-T 细胞的攻击能力套上了 “枷锁”，使其难以充分发挥对抗癌细胞的作用。此外，细胞因子释放综合征也是 CAR-T 细胞治疗可能引发的不良反应之一，它会给患者的身体带来额外的负担，影响治疗效果和患者的生活质量。
CAR-NK 和 CAR-T 细胞在胃癌免疫治疗中的研究
鉴于上述问题，研发具有强大抗肿瘤活性的通用型异基因 T 淋巴细胞显得尤为关键。目前，CAR-NK 和 CAR-T 细胞成为了胃癌免疫治疗领域的研究热点。
CAR-T 细胞是通过基因工程技术，将能识别肿瘤相关抗原的单链抗体可变区与 T 细胞的激活和共刺激信号结构域连接，使 T 细胞具备特异性识别和杀伤肿瘤细胞的能力。在胃癌治疗中，CAR-T 细胞理论上可以精准地找到并攻击癌细胞，但由于前面提到的免疫检查点因子等问题，其实际疗效受到了限制。
CAR-NK 细胞则是将嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）导入自然杀伤细胞（Natural Killer Cell，NK 细胞）中。NK 细胞本身就具有天然的抗肿瘤活性，无需预先致敏就能识别和杀伤肿瘤细胞。与 CAR-T 细胞相比，CAR-NK 细胞具有一些独特的优势。例如，它不易引发移植物抗宿主病（Graft-Versus-Host Disease，GVHD），安全性相对较高；而且它不会像 CAR-T 细胞那样大量表达免疫检查点因子，抗肿瘤活性不容易受到自身的抑制。
研究人员对这两种细胞在胃癌中的组成和作用模式进行了深入探究。通过分析它们在体内的激活机制、增殖能力以及对肿瘤细胞的杀伤效率等方面，试图找到优化治疗效果的方法。例如，研究如何调整 CAR 的结构，使其能更精准地识别胃癌细胞表面的抗原；探索如何增强 CAR-NK 和 CAR-T 细胞在肿瘤微环境中的存活能力，使其能够持续发挥抗肿瘤作用。
针对胃癌的生物标志物研究
除了对 CAR-NK 和 CAR-T 细胞本身的研究，寻找针对胃癌的特异性生物标志物也是当前的研究重点之一。生物标志物就像是癌细胞的 “身份标签”，通过精准识别这些标签，CAR-NK 和 CAR-T 细胞就能更准确地找到并攻击癌细胞。
近年来，众多研究围绕各种针对 CAR-T 细胞和 CAR-NK 细胞的胃癌特异性生物标志物展开。研究人员通过对胃癌细胞的基因表达谱、蛋白质组学以及肿瘤微环境等多方面进行深入分析，筛选出了一系列可能的生物标志物。这些生物标志物有的与胃癌细胞的生长、增殖密切相关，有的则在肿瘤的转移过程中发挥着重要作用。找到这些关键的生物标志物，不仅有助于提高 CAR-NK 和 CAR-T 细胞治疗胃癌的精准性，还为开发新的免疫治疗策略提供了方向。例如，基于特定生物标志物开发更具针对性的 CAR 结构，或者联合使用针对不同生物标志物的免疫治疗方法，以达到更好的治疗效果。
展望与挑战
尽管目前在胃癌免疫治疗中 CAR-NK 和 CAR-T 细胞的研究取得了一定进展，但仍然面临诸多挑战。从技术层面来看，如何进一步优化 CAR 的设计，提高 CAR-NK 和 CAR-T 细胞的靶向性和抗肿瘤活性，同时降低不良反应的发生风险，是亟待解决的问题。在临床应用方面，如何筛选出最适合接受 CAR-NK 和 CAR-T 细胞治疗的患者，制定个性化的治疗方案，也是未来研究的重点方向。此外，还需要开展更多大规模的临床试验，验证这些治疗方法的安全性和有效性，为其广泛应用于临床提供坚实的证据支持。
随着生命科学技术的不断发展，相信在未来，针对胃癌的免疫治疗会取得更大的突破。CAR-NK 和 CAR-T 细胞有望成为对抗胃癌的有力武器，为众多胃癌患者带来新的希望，显著改善他们的预后和生活质量。
