综述：利妥昔单抗（RTX）联合静脉注射免疫球蛋白（IVIg）治疗自身免疫性疾病的系统评价

这篇综述聚焦利妥昔单抗（RTX）联合静脉注射免疫球蛋白（IVIg）治疗自身免疫性疾病。通过系统回顾相关研究，发现该联合疗法对多种自身免疫病有效，但证据质量有限。未来需更多大规模研究，为临床治疗提供更可靠依据。

　　

引言

利妥昔单抗（RTX）是一种针对 B 淋巴细胞的单克隆抗体，主要用于治疗淋巴瘤和自身免疫性疾病，如类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、硬皮病（SSc）等。它的 Fab 部分能识别 CD20（一种跨膜蛋白）的四个氨基酸序列，使外周 B 细胞显著减少，而 B 细胞在免疫反应和抗体产生中起着关键作用 。因此，RTX 成为改善多种由 B 细胞驱动的自身免疫性疾病的有前景的治疗选择。

静脉注射免疫球蛋白（IVIg）是从数千名献血者血液中提取的免疫球蛋白混合物，在自身抗体介导、T 细胞介导的自身免疫性疾病和系统性炎症性疾病中具有免疫调节特性。它可以控制 T 和 B 淋巴细胞的激活及效应功能，干扰抗原呈递，中和致病性自身抗体，还能通过与细胞因子、补体和内皮细胞相互作用发挥抗炎作用。

这两种药物通常单独或序贯用于治疗对其他疗法耐药或常规疗法副作用难以接受的疾病。RTX 与 IVIg 联合疗法最早用于高人类白细胞抗原（HLA）致敏患者，以降低抗 HLA 抗体水平，使肾移植成为可能，之后逐渐应用于其他难治性自身免疫性疾病。然而，关于这种联合疗法在自身免疫性疾病中的安全性和有效性的报道较少。本文旨在对 RTX 联合 IVIg 治疗自身免疫性疾病的数据进行系统综述。

方法

本系统综述遵循国际公认的系统综述指南，采用 PRISMA（系统评价和荟萃分析的首选报告项目）方法学。检索了 PubMed、Scielo 和 Embase 这三个主要数据库，检索时间截至 2024 年 5 月，且没有语言限制。

检索策略使用了特定的 MeSH 主题词：“Intravenous immunoglobulin” AND “rituximab” AND “autoimmune”，以确保检索的敏感性和特异性，纳入相关研究。

纳入标准为涉及成年患者（年龄≥18 岁），以及前瞻性研究 RTX 联合 IVIg 治疗自身免疫性疾病的研究。排除标准包括叙述性或系统性综述、研究方案、观点文章、社论，以及临床前研究（包括体内和体外研究） 。

文章筛选和数据提取过程中，先通过标题和摘要对检索到的文章进行初步筛选，确定其是否符合纳入标准，然后对可能相关的研究进行全文回顾。由两名 reviewers（JFC 和 TLS）进行筛选和数据提取，以尽量减少偏差，若有分歧则引入第三名 reviewer 。提取的数据包括参与者的样本量和人口统计学特征、自身免疫性疾病的诊断、RTX 和 IVIg 治疗的剂量和持续时间、评估结果的方法（如疾病活动指数和临床参数）以及报告的不良事件。

结果

研究流程通过流程图展示，最终选定 21 篇论文进行综述。

其中 10 篇文章涉及 RTX 和 IVIg 用于天疱疮治疗，涵盖 85 名患者（47 例寻常型天疱疮、27 例类天疱疮和 11 例其他类型天疱疮） 。这些研究来自美国（n = 5）、德国（n = 1）、日本（n = 1）、英国（n = 1）、印度（n = 1）、加拿大（n = 1）和沙特阿拉伯（n = 1） 。研究类型包括前瞻性研究（n = 1）、回顾性研究（n = 4）和病例报告或病例系列（n = 5） 。所有研究样本量都较小，最大的样本量为 n = 23 。只有一项回顾性研究设置了对照组。除 1 例副肿瘤性天疱疮病例外，其他研究均显示该治疗方式有积极的临床结果，可改善皮肤天疱疮病变。不过，3 项研究中出现了感染问题，其中 1 例为耶氏肺孢子菌肺炎。

另外 11 项研究涉及其他自身免疫性疾病，共 24 名患者，来自美国（n = 5）、西班牙（n = 2）、澳大利亚（n = 1）、土耳其（n = 1）、沙特阿拉伯（n = 1）和加拿大（n = 1） 。研究疾病包括多发性神经病（n = 3）、伴有中枢神经系统表现的狼疮（n = 2）、Susac 综合征（n = 1）、视神经脊髓炎（n = 1）、获得性因子 8 抑制剂（n = 1）、血栓性血小板减少性紫癜（n = 1）、自身免疫性溶血性贫血（n = 1）和获得性大疱性表皮松解症（n = 1） 。除 1 项关于 IVIg 依赖型多发性神经病的开放试验中，RTX 未能减少大多数患者对 IVIg 的需求外，其他研究结果在临床上均为阳性。血液学表现的患者临床症状和血细胞计数有所改善，大多数神经学研究显示临床症状改善，部分文章还显示 MRI 改善和自身抗体（如抗水通道蛋白抗体）减少 。治疗过程中，出现了 2 例肺炎、1 例静脉血栓并发肺栓塞和 1 例输液反应等不良事件，但总体耐受性良好。

讨论

目前，RTX 联合 IVIg 治疗自身免疫性疾病的有效性证据级别较低，主要基于病例描述。不过，初步结果表明该领域值得进一步研究，尤其是对于其他药物治疗无效的重症患者。

自身免疫性疾病通常与自身抗体相关，被认为由 B 细胞决定。RTX 作为一种 B 细胞耗竭疗法，靶向从 pre - B 细胞阶段到记忆 B 淋巴细胞表面表达的 CD20 分子，同时保留干细胞和浆细胞。通过耗竭自身反应性 B 细胞，减少致病性自身抗体的产生。

IVIg 具有多种抗炎和免疫调节作用，但部分机制尚未完全阐明。它能与补体级联反应中的 C3b 和 C4b 片段相互作用，阻止膜攻击复合物的形成，避免补体介导的细胞死亡和组织损伤 。还能通过 F (ab′)₂介导的机制对抗 C3a 和 C5a 过敏毒素，通过独特型网络抑制自身抗体 。此外，IVIg 可与新生儿 Fc 受体（FcRn）结合，阻断该受体对 IgG 的保护作用，诱导包括致病性抗体在内的抗体清除 。同时，它还能上调抑制性受体 FcγRIIB，提高免疫复合物介导的先天免疫细胞激活阈值。IVIg 对单核细胞和巨噬细胞也有抑制作用，可诱导释放 IL - 1 受体拮抗剂（IL - 1RA）、TGF - β 和 IL - 10 等抗炎细胞因子，还能阻碍 B 细胞的增殖、抗原呈递活动以及通过 IL - 4、CD40、TLR 和 BCR 信号通路的激活。尽管 IVIg 的这些免疫调节作用已被充分记录，但在自身免疫性疾病背景下，其完整的作用机制仍在研究中。

RTX 治疗存在感染风险，研究表明，RA 患者使用 RTX 后，首次治疗后 10% 的患者出现低丙种球蛋白血症，第四次治疗后这一比例达到 30% 。而 IVIg 疗法可预防和对抗严重感染，因此，二者联合不仅在治疗自身免疫性疾病方面具有协同作用，IVIg 还能帮助预防 RTX 的副作用，是理想的联合治疗方案。

已报道的病例主要集中在多种类型的天疱疮，这类疾病由于黏膜和皮肤水疱形成，感染风险高。在 85 例天疱疮患者中，联合治疗后感染情况较少，包括 2 例肺炎、1 例眼部感染、1 例传染性软疣和 2 例皮肤感染 。1 例副肿瘤性天疱疮患者还出现了多种细菌和真菌感染，该患者同时接受了淋巴瘤化疗 。该组有 2 例死亡，但均与治疗无关。在其他自身免疫性疾病组的 24 名研究患者中，出现了 2 例肺炎，均通过抗生素治疗得到解决。

Foster 等人的小型研究尤为引人注目，该研究表明这种联合药物疗法可预防天疱疮黏膜受累导致的瘢痕性失明，而传统免疫抑制疗法无法做到这一点。目前已提出一些 RTX 和 IVIg 联合治疗的方案，有助于统一剂量和治疗时间，便于未来更好地分析结果。

本分析的局限性在于，纳入的研究大多为病例报告、病例系列或回顾性分析，患者数量有限。这类证据质量通常较低，因此对本研究结果的解释应谨慎。

综上所述，RTX/IVIg 联合疗法似乎能有效治疗难治性自身免疫性疾病，且不良反应为轻至中度。未来需要在大量自身免疫性疾病患者队列中，针对更多自身免疫性疾病开展 RTX/IVIg 联合治疗的研究。