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这篇综述聚焦半乳糖凝集素（Galectins），详细阐述其在癌症中的多方面作用。涵盖结构特征、与配体结合特性，深入探讨其在肿瘤细胞增殖、转移、血管生成和免疫逃逸等过程的影响，还介绍了靶向 Galectins 的治疗策略，为癌症研究和治疗提供新思路。
半乳糖凝集素的结构与分类
半乳糖凝集素（Galectins）是一类能与 β - 半乳糖苷糖结合的蛋白，属于 β - 半乳糖苷结合蛋白家族。在哺乳动物中已发现 16 种，人类有 12 种。其具有相似结构，都包含约 130 个氨基酸的保守碳水化合物识别域（CRD），凭借这个结构域与特定糖共轭物相互作用，将糖基化编码信息转化为细胞活动。
根据蛋白质结构相似性，Galectins 可分为原型、串联重复型和嵌合型三种。原型 Galectins 含有一个 CRD，能形成单体或非共价同源二聚体，像 Galectin - 1、 - 2 等；串联重复型含有两个不同的 CRD，由一段肽链连接，如 Galectin - 4、 - 8 等；嵌合型 Galectin - 3 比较独特，有一个短的 N 端结构域和含 CRD 的球状 C 端结构域，能形成五聚体。
半乳糖凝集素的表达、分布与定位
Galectins 在人体多种组织中广泛存在，如胎盘、胃肠道、肺等，在不同细胞类型中也有表达，且细胞状态不同，表达的 Galectins 类型也会有所差异 。它们在细胞质中合成后，通过非经典分泌途径，借助囊泡和外泌体运输到细胞外，沉积在细胞外基质（ECM）或附着在细胞膜上。
不同 Galectins 的亚细胞定位有所不同。Galectin - 1 在细胞核、细胞质、细胞膜内外都有分布，参与细胞内外多种功能；Galectin - 3 在细胞核、细胞质、细胞表面都有，还能分泌到 ECM，其在不同亚细胞位置执行不同功能，如在细胞质中与细胞存活相关蛋白相互作用，在细胞核中影响基因转录；其他 Galectins 也各有其特定的组织表达和亚细胞定位特点，比如 Galectin - 2 主要局限于胃肠道上皮，Galectin - 7 特异性表达于角质形成细胞等。
半乳糖凝集素的结合伙伴与信号级联
Galectins 的功能与其结合伙伴密切相关。它们既能与碳水化合物结合，也能与蛋白质相互作用，从而调节多种细胞信号通路。
Galectin - 1 的 CRD 结构域可与细胞表面受体和细胞外糖蛋白上的 N - 乙酰乳糖胺（LacNAc）残基结合，如整合素、CD43 等，还能与 Ras 等蛋白相互作用，在细胞内促进细胞转化，在细胞外抑制肿瘤细胞增殖 。Galectin - 2 与多聚 LacNAc 等配体结合，还能与 T 细胞表面的 β1 整合素相互作用，在心肌梗死等疾病中也发挥作用。Galectin - 3 可与多种糖共轭物和蛋白质结合，如与整合素、Bcl - 2 等相互作用，参与肿瘤细胞迁移、存活、免疫逃逸等多个过程。
不同的 Galectins 通过与各自的结合伙伴相互作用，在细胞增殖、分化、凋亡、迁移以及免疫调节等生物学过程中发挥着关键作用，它们之间形成了一个复杂而精细的调控网络。
半乳糖凝集素的病理和生理功能
在细胞生命活动中，Galectins 扮演着极为关键的角色。在细胞增殖方面，不同的 Galectins 作用各异。Galectin - 1 在不同细胞中对增殖的影响不同，在某些细胞中促进增殖，在另一些细胞中则抑制增殖；Galectin - 3 通常促进癌细胞增殖，而 Galectin - 7 和 Galectin - 12 则抑制细胞增殖。
细胞分化过程同样受 Galectins 调控。Galectin - 7 影响角质形成细胞分化，Galectin - 9 参与免疫细胞和间充质干细胞等的分化调节，Galectin - 12 主要影响脂肪细胞分化。
Galectins 对细胞凋亡的调控也十分重要。部分 Galectins，如 Galectin - 1、Galectin - 7 和 Galectin - 9 倾向于促进细胞凋亡，而 Galectin - 3 具有抗凋亡活性。这些作用通过调节凋亡信号通路来实现，影响肿瘤细胞生长和多种细胞死亡方式。
肿瘤转移是癌症恶化的关键步骤，Galectins 在此过程中发挥着重要作用。Galectin - 1、Galectin - 3 等通过与细胞表面分子结合，促进肿瘤细胞与 ECM 的黏附、迁移和侵袭，而 Galectin - 4 在某些情况下抑制肿瘤转移，Galectin - 9 则通过阻止肿瘤细胞与 ECM 的黏附发挥抗转移作用。
在肿瘤血管生成方面，Galectin - 1、Galectin - 3 和 Galectin - 8 促进血管生成，为肿瘤提供营养和氧气，而 Galectin - 7 和 Galectin - 9 具有抗血管生成特性，抑制肿瘤血管形成。
Galectins 还显著影响肿瘤免疫微环境。它们能够调节 T 淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞等多种免疫细胞的功能，参与肿瘤免疫逃逸过程。例如，Galectin - 1 可诱导 T 细胞凋亡，促进调节性 T 细胞（Tregs）分化，抑制抗肿瘤免疫反应；Galectin - 3 抑制 NK 细胞活性，干扰 T 细胞功能；Galectin - 9 在免疫调节中作用复杂，既能激活某些免疫反应，也能促进免疫耐受。
半乳糖凝集素在恶性肿瘤中的作用
Galectins 在多种恶性肿瘤中都有着重要影响，且不同的 Galectins 在不同肿瘤中发挥的作用各不相同。
在肺癌中，Galectin - 1 高表达与预后不良相关，Galectin - 3 促进肿瘤进展，Galectin - 9 具有双重作用，既可能促进肿瘤细胞存活，也能诱导巨噬细胞分化，增强 NK 细胞激活 。在乳腺癌中，Galectin - 1 与肿瘤侵袭和转移相关，Galectin - 2 过表达与良好预后有关，Galectin - 3 表达水平与肿瘤血管生成、化疗耐药相关。
在宫颈癌中，Galectin - 1 促进癌细胞增殖和侵袭，Galectin - 3 表达下调，Galectin - 7 与化疗敏感性相关。在子宫内膜癌中，Galectin - 3 的作用还存在争议，Galectin - 7 促进肿瘤转移。在卵巢癌中，Galectin - 7 高表达与不良预后相关，Galectin - 8 表达与化疗耐药和生存结局有关，Galectin - 9 对患者生存的影响具有双重性。
黑色素瘤细胞分泌的 Galectin - 1 是关键的免疫抑制因子，Galectin - 3 促进肿瘤进展，Galectin - 9 与肿瘤转移和预后密切相关。在淋巴瘤中，Galectin - 1 在不同类型淋巴瘤中作用不同，Galectin - 3 可作为预后标志物，Galectin - 7 控制淋巴瘤细胞扩散，Galectin - 9 在某些淋巴瘤中高表达，影响 CD8 T 细胞浸润 。
在头颈部肿瘤中，Galectin - 1 影响免疫治疗效果，Galectin - 7 是头颈部鳞状细胞癌的有效标志物，Galectin - 9 在食管癌中具有抗肿瘤作用。在神经系统肿瘤中，Galectin - 1 是胶质瘤的免疫抑制因子，Galectin - 7 负向调节神经母细胞瘤，Galectin - 9 在胶质瘤中参与免疫逃逸。
在胃肠道肿瘤中，结直肠癌中 Galectin - 2 抑制肿瘤生长，Galectin - 3 促进肿瘤细胞迁移，Galectin - 4 表达与肿瘤进展相关；胃癌中 Galectin - 2 低表达与转移相关，Galectin - 3 与转移和化疗敏感性有关；胰腺癌中 Galectin - 3 促进肿瘤进展，Galectin - 9 在肿瘤免疫中具有双重作用 。在肝癌中，Galectin - 3 促进肿瘤进展，Galectin - 9 具有双重作用，Galectin - 14 与患者生存结局相关。在前列腺癌中，Galectin - 3 参与肿瘤生长和转移，Galectin - 4 与癌细胞转移有关，Galectin - 7 影响癌细胞侵袭和化疗敏感性。在甲状腺癌中，Galectin - 2 抑制乳头状甲状腺癌进展，Galectin - 3 可作为诊断标志物，Galectin - 7 在不同类型甲状腺癌中表达不同。在膀胱癌中，Galectin - 7 增强对化疗药物的敏感性，Galectin - 3 与肿瘤进展相关 。
靶向半乳糖凝集素的潜在治疗应用
鉴于 Galectins 在肿瘤进展中的重要作用，针对 Galectins 开发治疗策略成为研究热点。目前主要策略是设计合成能干扰 Galectins 功能的抑制剂。
许多研究聚焦于合成和修饰半乳糖苷、乳糖及其类似物。比如硫代二半乳糖苷（TDG）对 Galectin - 1 亲和力高，能增强抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤血管生成；TD139（GB0139）是 TDG 衍生物，对 Galectin - 1 和 Galectin - 3 有特异性，在治疗特发性肺纤维化的临床试验中取得一定效果 。还有一些多糖类物质，如 GM - CT - 01 和 GR - MD - 02，能与 Galectin - 1 和 Galectin - 3 相互作用，在癌症治疗的临床试验中显示出一定潜力。
除了糖类抑制剂，蛋白和肽类抑制剂也在研发中。例如，Anginex 是一种合成 β - 肽，能结合 Galectin - 1，抑制肿瘤微血管形成；TFD100 是一种对 Galectin - 3 有皮摩尔亲和力的糖肽，可阻断 Galectin - 3 介导的血管生成和转移 。此外，还有针对 Galectin - 1 的单克隆抗体、DNA 疫苗、siRNA 等，都在探索用于癌症治疗的可能性。
尽管针对 Galectins 的治疗策略取得了一些进展，但目前还没有 FDA 批准的相关药物，仍面临蛋白质特异性、药代动力学等挑战，需要进一步研究以提高治疗效果和安全性。
结论与展望
Galectins 在癌症生物学中具有至关重要的作用，参与肿瘤细胞增殖、转移、血管生成和免疫逃逸等多个关键过程。其多样的结构和多价结合能力使其成为癌症治疗的潜在重
