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该综述探讨诊断后异黄酮摄入对乳腺癌结局的影响，为临床和饮食建议提供参考。
引言
2022 年，全球约有 230 万女性被诊断出患有乳腺癌，66.5 万人死于该疾病，近 800 万女性在过去 5 年确诊。饮食对乳腺癌的发生、复发及生存可能存在影响，大豆制品因富含异黄酮，其对乳腺癌的影响备受关注。
异黄酮是大豆中含量丰富的天然植物化合物，可与雌激素受体（ER）结合，常被归类为植物雌激素。它在体内的雌激素样作用程度尚不清楚，不过已有研究表明其可能具有预防乳腺癌的作用。但因其植物雌激素的属性，人们担心乳腺癌患者摄入异黄酮或大豆食品会恶化预后，干扰内分泌治疗效果，这便是大豆与乳腺癌争议（SBCC）的由来。
乳腺癌患者多会过渡到长期生存状态，且患心血管疾病风险增加。大豆蛋白是常见植物蛋白，异黄酮可能对绝经后女性有益，其降胆固醇及血管效应或许对乳腺癌患者尤为重要，因此了解大豆食品摄入对乳腺癌患者的健康影响意义重大。
异黄酮背景
大豆中的异黄酮主要包括染料木黄酮（genistein）、大豆苷元（daidzein）和黄豆黄素（glycitein）及其糖苷，分别约占总异黄酮含量的 50%、40% 和 10%。
ER 分为 ERα 和 ERβ，异黄酮与 ERβ 的结合更具选择性。与雌激素相比，异黄酮与 ER 的结合力较弱，但日常摄入 1 - 2 份传统亚洲大豆食品（约含 50mg 异黄酮）后，循环异黄酮浓度可比雌激素高 1000 倍，理论上可补偿其结合力弱的不足，激活 ER 并调节细胞内靶基因表达。
异黄酮还被归类为选择性雌激素受体调节剂（SERMs），与他莫昔芬类似。不过，异黄酮在女性体内发挥抗雌激素或雌激素样作用的程度尚未明确。有研究显示，异黄酮对受雌激素影响的子宫内膜厚度、阴道成熟指数等四个指标无影响。
此外，异黄酮尤其是染料木黄酮，还可通过非 ER 依赖途径发挥细胞效应，如抑制酪氨酸蛋白激酶和 DNA 拓扑异构酶活性，但这些体外效应所需浓度在体内难以达到。
传统亚洲大豆食品如豆腐、豆豉和味噌中，每克蛋白质约含 3 - 4mg 异黄酮（以苷元当量计）。不同地区人群的异黄酮摄入量差异较大，日本老年人每天摄入约 30 - 50mg，中国农村女性日均约 18mg，上海人群约 40mg，而美国、加拿大和欧洲人均摄入量通常低于 3mg。
异黄酮的消除半衰期约为 8 小时，多次摄入更易维持血浆稳态浓度，且其生物利用度在高摄入量时呈非线性，提示吸收有限且可饱和。
由于啮齿动物和人类对异黄酮的代谢方式不同，啮齿动物不是评估异黄酮健康效应的理想模型。啮齿动物对酚类化合物的结合能力差，体内活性异黄酮浓度高于人类，且能高效将大豆苷元转化为雌马酚（equol），而仅有部分人群具备这种转化能力。
大豆与乳腺癌争议的起源
体外研究发现，高浓度（>10??M）的染料木黄酮通过非 ER 依赖机制抑制 ER?和 ER?乳腺癌细胞生长；低浓度（10?? - 10??M）时，因激活 ERα 刺激 ER?乳腺癌细胞生长。
在无胸腺裸鼠模型中，研究发现染料木黄酮会刺激植入 MCF - 7 细胞（人雌激素敏感乳腺癌细胞系）的小鼠乳腺肿瘤生长，还会抑制他莫昔芬和来曲唑的抑瘤作用。不过，将啮齿动物研究结果外推至人类需谨慎，并非所有该模型研究都显示染料木黄酮刺激肿瘤生长。
癌症组织的立场
多个健康 / 癌症机构对乳腺癌幸存者食用大豆的态度不一。多数机构认为乳腺癌患者可安全食用大豆，部分机构指出大豆食品可能改善预后，但仅有两个机构专门针对内分泌治疗期间的大豆食用问题发表意见，爱尔兰癌症协会不建议食用，达纳 - 法伯癌症研究所则认为无禁忌。
随机对照试验
随机对照试验：乳腺密度
多项随机对照试验（RCT）评估了异黄酮对乳腺密度的影响，均未发现异黄酮暴露相对于基线或安慰剂组有显著增加。这些试验涉及不同绝经状态的女性，异黄酮摄入量为 40 - 120mg/d，样本量 30 - 401 人不等。
一项为期两年的试验表明，在服用他莫昔芬的绝经前 ER?乳腺癌患者中，食用含 80mg/d 异黄酮的红三叶草提取物与安慰剂组的乳腺组织密度下降相似，提示异黄酮不干扰他莫昔芬疗效。但尚无临床研究评估异黄酮对他莫昔芬影响乳腺细胞增殖的作用。
综合多项研究，目前认为异黄酮对乳腺密度影响不大，对乳腺癌风险因素的调节作用有限。
随机对照试验：乳腺细胞增殖
六项评估体内乳腺细胞增殖的 RCT 均未发现异黄酮暴露与对照组或安慰剂组有显著差异，即便部分试验中异黄酮摄入量远超日本人群平均水平。
这些研究涉及健康女性、良性乳腺疾病和乳腺癌患者等不同人群，试验时长从几周至 12 个月不等。虽有研究发现异黄酮可使高风险绝经前女性乳腺细胞增殖指标 Ki67 标记指数相对于基线有所增加，但增幅远低于联合激素治疗（CHT），且基因表达的变化对乳腺癌风险的影响尚不确定。
流行病学：诊断后大豆摄入与乳腺癌预后
九项前瞻性观察研究和一项汇总研究探讨了诊断后大豆摄入对乳腺癌复发和 / 或生存的影响。这些研究样本量较小，评估诊断后大豆摄入的时间不同，结果也存在差异。
多数研究表明，诊断后摄入大豆异黄酮与乳腺癌复发和死亡率呈负相关。在汇总分析中，异黄酮摄入量≥10mg/d 与 < 4mg/d 相比，复发风险显著降低；在中国女性和非亚洲美国女性中也观察到类似趋势。
不过，不同研究中异黄酮对乳腺癌结局的影响因雌激素受体（ER）状态、绝经状态、HER2 状态和内分泌治疗等因素而异。例如，ER?乳腺癌患者中，异黄酮的保护作用似乎更强；绝经后女性可能从异黄酮摄入中获得更多益处；HER2?患者中异黄酮与复发呈负相关，HER2?患者则呈正相关，但样本量较小，结果有待进一步验证。
不同因素对乳腺癌预后的影响
雌激素受体状态
汇总分析显示，ER?乳腺癌患者中，异黄酮对降低乳腺癌特异性死亡率和复发的作用似乎更强，但不同研究结果不一致。
绝经状态
汇总分析表明，异黄酮对绝经后乳腺癌的保护作用更明显，但也有研究得出相反结论，可能与样本量等因素有关。
HER2 和三阴性乳腺癌（TNBC）状态
关于 HER2 和 TNBC 状态与诊断后异黄酮摄入和乳腺癌结局关系的数据较少。有限研究显示，HER2?患者中异黄酮与复发呈负相关，TNBC 患者中异黄酮可能对预后有一定作用，但均需更多研究证实。
内分泌治疗
汇总分析发现，他莫昔芬使用者中，异黄酮摄入与乳腺癌复发风险降低相关，非使用者中仅复发风险有下降趋势。在香港的研究中也观察到类似结果，且在接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗的绝经后女性中，较高异黄酮摄入与复发风险降低相关。
剂量
不同研究中异黄酮剂量与乳腺癌预后的关系存在差异。部分研究显示，适度异黄酮摄入可能更有益，但也有研究表明低剂量异黄酮即可改善预后，高剂量时保护作用未减弱。
异黄酮的摄入形式（补充剂与食物）
人们对异黄酮补充剂的安全性存在担忧，认为其可能导致过量摄入，且缺乏大豆食品中的有益生物活性成分。不过，在一些评估乳腺密度或细胞增殖的 RCT 中，异黄酮多以片剂或蛋白粉形式提供，临床数据相对较多。
有研究表明，大豆食品加工方式会影响其雌激素活性，不过在人体中，不同摄入形式对异黄酮共轭形式的相对百分比无影响，提示补充剂和大豆食品在生理效应上可能无差异。
研究需求
目前尚无 RCT 评估诊断后大豆摄入对乳腺癌结局的影响，这也是 SBCC 持续存在的原因。未来可开展更多设计良好的前瞻性队列研究，尤其关注诊断后大豆摄入与乳腺癌结局根据内分泌治疗、肿瘤亚型等因素的关系，以填补研究空白。
总结和结论
由于缺乏 RCT 数据，目前关于乳腺癌患者大豆摄入的推荐基于不完美的数据。但大量临床研究表明，乳腺癌患者食用大豆食品是安全的，观察性数据还提示可能有益，且诊断后大豆摄入不干扰他莫昔芬和 AI 的疗效。
虽然证据有限，无法推荐通过摄入大豆来改善乳腺癌患者预后，但考虑到大豆食品的安全性，建议乳腺癌患者每天食用两份（约含 50mg 异黄酮）传统亚洲大豆食品。大豆食品除异黄酮外的成分可能有益健康，且用大豆食品替代不健康食物也有潜在益处，因此应优先选择大豆食品而非补充剂。
