生长分化因子15（GDF15）在癌症中的信号通路图谱构建及其靶向抑制剂发现

本期推荐：印度Yenepoya大学团队通过数据挖掘和分子对接技术，系统解析了GDF15在多种癌症中的分子机制，构建了首个GDF15信号通路图谱，并发现植物代谢物Vitisifuran B可阻断GDF15-GFRAL相互作用。该研究为癌症靶向治疗提供了新策略，相关成果发表于《Discover Oncology》。

　　

生长分化因子15（GDF15）作为TGF-β超家族成员，在生理状态下表达水平较低，但在炎症和癌症中显著上调。尽管GDF15与多种癌症进展密切相关，但其下游信号通路的系统整合仍存在空白，且缺乏针对GDF15-GFRAL相互作用的有效抑制剂。这些问题限制了GDF15作为癌症治疗靶点的开发。印度Yenepoya大学的研究团队通过多学科交叉方法，首次绘制了GDF15在癌症中的全局信号网络，并探索了传统药物的潜在抗癌成分。

研究团队采用文献挖掘、生物信息学分析和分子对接三大技术手段。通过PubMed系统检索筛选645篇文献，基于NetPath标准人工注释149个分子事件；利用PathVisio构建信号通路图谱；结合STRING数据库和TCGA突变数据验证通路蛋白的临床相关性；最后通过质谱分析传统药物"Kanchanara Guggulu"的代谢组分，采用Discovery Studio进行分子对接筛选。

研究结果部分：

1. GDF15信号通路图谱的构建
   通过文献挖掘整合了52个差异表达基因和46个蛋白，揭示了GDF15通过GFRAL/RET受体激活PI3K/AKT、MAPK和SMAD等核心通路。例如在头颈癌中，GDF15通过磷酸化SMAD1^Ser190和AKT1^Ser473促进放射抵抗；在胶质瘤中通过STAT3^Tyr705磷酸化维持干细胞特性。

2. 癌症特异性信号调控
   研究发现GDF15在不同癌症中激活差异化通路：结直肠癌中上调脂肪酸氧化酶（CPT1A/CPT2）；乳腺癌中诱导EGFR/ERBB2磷酸化导致曲妥珠单抗耐药；前列腺癌中通过N70糖基化修饰调控EGFR信号。

3. 通路数据库的注释缺口
   对比KEGG/WikiPathways发现，PPARGC1A、ACSL1等关键代谢酶在现有数据库中未被注释为癌症相关蛋白，但TCGA数据显示这些基因在结直肠癌中存在高频突变。

4. 天然抑制剂的发现
   分子对接显示植物成分Vitisifuran B以70.86 LibDock评分结合GDF15活性位点（Tyr279/Asp299），其2-芳基苯并呋喃结构可能干扰GDF15-GFRAL结合，效果优于化疗药物多柔比星（68.29分）。

结论与讨论：
该研究首次系统描绘了GDF15的癌症信号网络，填补了TGF-β超家族信号转导的认知空白。发现的通路异质性为癌症精准治疗提供新思路，如靶向GDF15-GFRAL互作可能克服乳腺癌耐药。传统药物成分Vitisifuran B的发现为开发低毒抑制剂奠定基础。未来需通过体内实验验证该化合物的抗癌效果，并探索GDF15糖基化修饰（如N70）对信号调控的影响。研究凸显了计算生物学在靶点发现中的价值，相关通路数据已公开共享以促进后续研究。