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为探究额颞叶痴呆（FTD）中被忽视的小脑病变，研究人员开展多模态神经影像研究，发现小脑病变影响 FTD 临床表型，意义重大。
额颞叶痴呆研究：小脑病变与神经网络退化的新发现
在神经科学领域，肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）和额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia，FTD）如同神秘的 “双胞胎”，它们在临床、遗传和神经影像特征上有着千丝万缕的联系，共同构成了 ALS-FTD 疾病谱。一直以来，多数神经影像研究都聚焦于大脑幕上的病变，就像在黑暗中只盯着一处光亮，忽略了其他重要的角落。在这个 “大脑舞台” 上，FTD 患者的运动、认知和行为表现常被简单地归因于幕上神经退化，而小脑病变这一 “幕后角色” 却长期被忽视。
实际上，小脑在神经功能中扮演着极其重要的角色。它不仅参与协调运动，还在认知、情感等方面有着关键作用。然而，在 ALS 和 FTD 的研究中，小脑的功能常常被低估。比如，一些患者出现的认知障碍、情绪异常等症状，以往可能只从大脑其他部位找原因，却很少考虑小脑的影响。而且，现有的研究对小脑的白质改变和深部核团退化关注不足，这就像拼图少了关键的几块，使得我们对疾病的理解始终不完整。
为了填补这些研究空白，来自都柏林三一学院（Trinity College Dublin）等多个研究机构的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一项前瞻性、单中心的多模态神经影像研究，试图深入了解 ALS-FTD 疾病谱中不同临床表型与小脑 - 大脑连接的关系。
研究人员精心招募了 198 名参与者，包括 29 名散发性 C9orf72 阴性的 ALS-FTD 患者（ALS-FTD C9NEG）、24 名携带 C9orf72 基因六核苷酸重复扩增的 ALS-FTD 患者（ALS-FTD C9POS）、10 名行为变异型额颞叶痴呆（behavioral variant frontotemporal dementia，bvFTD）患者、15 名非流利型原发性进行性失语（non-fluent variant primary progressive aphasia，nfvPPA）患者、7 名语义变异型原发性进行性失语（semantic variant primary progressive aphasia，svPPA）患者，以及 113 名健康对照者。
研究中，研究人员运用了多种先进的技术方法。在神经影像方面，使用 3T 飞利浦 Achieva MRI 平台，采集 T1 加权成像（T1w）、液体衰减反转恢复（FLAIR）、扩散加权成像（dMRI）和静息态功能 MRI（rs-fMRI）数据。通过计算解剖工具包（CAT12）进行形态计量灰质分析，评估小脑体积变化；利用概率追踪法评估小脑白质投射的完整性；在功能分析中，探究小脑与其他脑区的血氧水平依赖（BOLD）信号关联和功能连接。此外，还运用统计建模方法分析数据，探究不同患者组和健康对照组之间的差异。
研究结果令人瞩目。在结构连接方面，径向扩散率（RD）分析发现，所有患者组与健康对照组相比，双侧小脑 - 额叶、小脑 - 顶叶和小脑 - 颞叶的连接均受损。ALS-FTD C9NEG、ALS-FTD C9POS 和 nfvPPA 患者还存在双侧小脑 - 枕叶的连接中断，部分患者出现脊髓小脑束退化。分数各向异性（FA）分析也检测到一些连接变化，不过其敏感性不如 RD。在功能连接方面，发现 bvFTD 和 nfvPPA 患者右侧半球的小脑 - 顶叶和小脑 - 枕叶功能连接增强，但未检测到胼胝体或锥体束的功能连接改变。在体积测量方面，ALS-FTD C9POS 患者出现小脑前叶体积减少，ALS-FTD C9POS、bvFTD 和 nfvPPA 患者存在小脑后叶萎缩，nfvPPA 患者有绒球小结叶退化，bvFTD 患者存在小脑脚萎缩，且部分患者初级运动皮层体积减小。
研究结论和讨论部分意义重大。该研究揭示了 FTD 患者不仅存在小脑病变，而且小脑 - 大脑的神经回路也受到严重影响。小脑与 FTD 相关的皮质区域之间的连接特别脆弱，这表明小脑功能障碍在 FTD 的运动和神经心理缺陷中起着重要作用。例如，研究中发现的脊髓小脑束病变和小脑萎缩，可能是患者步态障碍和平衡失调的原因之一。而且，在非 ALS 的 FTD 表型中也检测到了皮质脊髓束、胼胝体和初级运动皮层的退化，这挑战了传统观念，提示在 FTD 患者中应重视运动功能的筛查。此外，研究还指出，尽管小脑体积变化相对有限，但白质变化显著，这凸显了连接性指标在 FTD 生物标志物开发中的潜力。不过，研究也存在一些局限性，如样本量有限、缺乏纵向数据、部分 FTD 患者基因检测不全面等，这也为未来的研究指明了方向。
总的来说，这项研究发表在《Journal of Neurology》上，为我们理解 FTD 的病理机制提供了新的视角，就像在黑暗中点亮了一盏灯，让我们看到了以往忽视的角落，为后续的研究和临床治疗提供了重要的线索和参考。
