综述：肿瘤微环境（TME）在癌症治疗中的作用：耐药机制与创新策略

该综述探讨 TME 导致癌症治疗耐药的机制，介绍创新策略，助力改善癌症治疗。

　　

肿瘤微环境（TME）在癌症治疗中的作用：耐药机制与创新策略

肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）在癌症治疗领域正逐渐成为一股不可忽视的力量。它是一个由多种细胞成分、信号分子以及细胞外基质共同构成的复杂生态系统。这个生态系统中各组成部分之间动态相互作用，对肿瘤的行为以及治疗效果有着深远影响。

TME 对癌症治疗的阻碍

TME 能够削弱多种治疗方式的疗效，如化疗、放疗、免疫疗法、靶向疗法和激素疗法。在化疗过程中，TME 的存在会使肿瘤细胞对化疗药物产生抗性。例如，肿瘤细胞所处的缺氧微环境，会诱导一系列适应性变化。缺氧诱导因子（Hypoxia-Inducible Factor，HIF）¹的表达上调，它可以调节肿瘤细胞的代谢、增殖和血管生成等过程。这使得肿瘤细胞能够在低氧环境下存活，同时降低了对化疗药物的敏感性。

在放疗方面，TME 同样起到负面作用。肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts，CAFs）等细胞成分会分泌转化生长因子 -β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）等细胞因子。TGF-β 可以促进肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，还能诱导肿瘤细胞产生放疗抗性，导致放疗效果大打折扣。

免疫疗法的效果也深受 TME 的影响。肿瘤细胞会利用 TME 中的免疫抑制细胞，如调节性 T 细胞（Regulatory T Cells，Tregs）和髓源性抑制细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells，MDSCs）来逃避免疫系统的攻击。Tregs 能够抑制效应 T 细胞的活性，使免疫系统无法有效识别和清除肿瘤细胞。MDSCs 则可以通过多种机制，如分泌精氨酸酶和活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）等，抑制免疫细胞的功能，帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸。

靶向疗法和激素疗法也难以逃脱 TME 的干扰。TME 中的信号通路异常激活，会使肿瘤细胞绕过靶向药物的作用靶点，或者通过改变激素受体的表达和功能，导致激素疗法失效。

TME 导致耐药的关键因素

1. 缺氧：缺氧是 TME 的一个显著特征。肿瘤的快速生长会导致局部氧气供应不足，形成缺氧区域。在缺氧条件下，肿瘤细胞会启动一系列适应性反应。除了前面提到的 HIF¹上调外，还会改变肿瘤细胞的代谢方式。肿瘤细胞会增加糖酵解的活性，通过无氧代谢获取能量，这种代谢重编程不仅为肿瘤细胞提供了生存所需的能量，还产生了大量乳酸。乳酸的积累会进一步酸化 TME，影响免疫细胞的功能，同时促进肿瘤细胞的侵袭和转移。
2. 免疫逃逸：肿瘤细胞在 TME 中进化出多种免疫逃逸机制。除了借助免疫抑制细胞外，肿瘤细胞还会下调肿瘤相关抗原（Tumor-Associated Antigens，TAAs）的表达，使免疫系统难以识别肿瘤细胞。此外，肿瘤细胞还会表达免疫检查点分子，如程序性死亡受体 1（Programmed Death 1，PD-1）及其配体（Programmed Death-Ligand 1，PD-L1）。这些分子与免疫细胞表面的相应受体结合后，会抑制免疫细胞的活化，从而实现免疫逃逸。
3. 代谢重编程：TME 中的肿瘤细胞和基质细胞会发生代谢重编程。肿瘤细胞为了满足自身快速增殖的需求，会摄取大量营养物质，如葡萄糖、氨基酸和脂肪酸等。同时，肿瘤细胞还会改变代谢途径，增强有氧糖酵解（Warburg 效应），以及谷氨酰胺代谢等。这些代谢变化不仅为肿瘤细胞提供了生物合成的原料和能量，还影响了 TME 的免疫微环境和血管生成，促进肿瘤的发展和耐药性的产生。

针对 TME 的创新治疗策略

1. 治疗性疫苗：治疗性疫苗旨在激活机体的免疫系统，使其能够识别和攻击肿瘤细胞。通过将肿瘤抗原与合适的佐剂结合，制备成治疗性疫苗。这些疫苗可以诱导机体产生特异性的细胞免疫和体液免疫反应，增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。例如，树突状细胞（Dendritic Cells，DCs）疫苗，是将负载肿瘤抗原的 DCs 回输到患者体内，DCs 能够激活 T 细胞，引发抗肿瘤免疫反应。
2. CAR T 细胞疗法：嵌合抗原受体 T 细胞（Chimeric Antigen Receptor T Cells，CAR T）疗法是一种新兴的免疫治疗方法。通过基因工程技术，将能够特异性识别肿瘤抗原的 CAR 基因导入 T 细胞中，使 T 细胞能够特异性地识别和杀伤肿瘤细胞。CAR T 细胞可以在 TME 中发挥作用，克服肿瘤细胞的免疫逃逸机制。然而，TME 中的抑制性微环境也可能影响 CAR T 细胞的功能，因此需要进一步优化 CAR T 细胞的设计和治疗方案。
3. 联合免疫疗法：联合免疫疗法是将多种免疫治疗方法联合使用，以增强抗肿瘤效果。例如，将免疫检查点抑制剂（如抗 PD-1 抗体和抗 CTLA-4 抗体）联合使用，可以同时阻断不同的免疫检查点通路，更全面地激活免疫系统。此外，免疫检查点抑制剂还可以与其他治疗方法，如化疗、放疗或靶向疗法联合使用，发挥协同作用。化疗和放疗可以破坏肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，增强免疫原性，而免疫检查点抑制剂则可以解除免疫抑制，使免疫系统更好地识别和攻击肿瘤细胞。

展望与总结

TME 在癌症治疗中扮演着重要角色，其导致的耐药问题严重阻碍了癌症治疗的进展。通过深入研究 TME 的耐药机制，我们发现了缺氧、免疫逃逸和代谢重编程等关键因素。针对这些因素，我们开发了一系列创新的治疗策略，如治疗性疫苗、CAR T 细胞疗法和联合免疫疗法等。这些策略为癌症治疗带来了新的希望，但目前仍面临着诸多挑战，如治疗效果的个体差异、免疫相关不良反应等。未来，需要进一步深入研究 TME 的复杂性，探索更加有效的联合治疗方案，以克服 TME 带来的治疗障碍，实现癌症治疗范式的转变，提高患者的临床疗效和预后，为抗击癌症这场持久战带来新的突破。