综述：儿童单纯性阑尾炎非手术治疗为何不可？随机对照试验的荟萃分析

该综述通过荟萃分析，探讨儿童单纯性阑尾炎非手术治疗（NOM）与手术治疗（OM）的差异，为临床决策提供参考。

　　

儿童单纯性阑尾炎非手术治疗为何不可？随机对照试验的荟萃分析

急性阑尾炎是常见的腹部急症，需要及时诊断和治疗。腹腔镜阑尾切除术（Operative Management，OM）已成为成人和儿童单纯性阑尾炎的标准治疗方法。然而，近年来有研究探索使用抗生素进行非手术治疗（Non-operative Management，NOM）。虽然 NOM 在成人中取得了一定效果，但在儿童中的疗效和安全性仍存在争议。本研究旨在通过对随机对照试验（Randomized Controlled Trials，RCTs）的荟萃分析，评估 NOM 与 OM 在儿童单纯性急性阑尾炎治疗中的疗效、住院时长、生活质量及并发症等方面的差异。

材料和方法

1. 数据来源和检索：检索 1959 年 1 月至 2024 年 9 月发表在 Medline（PubMed）、Embase、Scopus 和 Cochrane Library 数据库的文献，检索词包括 [阑尾炎、阑尾切除术、非手术、保守治疗、抗生素] 与 [儿童、青少年、婴儿等] 相关医学主题词（MeSH terms），并限定为英文、人类研究且在标题 / 摘要中出现。本荟萃分析遵循相关指南和规范，研究方案已在 PROSPERO 注册。同时，筛查检索到文章的参考文献，以获取更多相关研究。
2. 研究选择：两名研究者（FB 和 CF）使用 Rayyan 系统评价软件独立进行文献检索和数据提取。先根据标题、再根据摘要评估初步确定记录的 eligibility，随后仔细阅读相关研究的全文，以确认 eligibility 并提取有用信息。如有分歧，由第三位评审员（LC）协商解决。纳入标准为：年龄小于 18 岁的儿童 / 青少年，经临床或影像学诊断为单纯性急性阑尾炎（包括有阑尾粪石的患者）；干预措施为抗生素治疗；对照为阑尾切除术；结局指标包括治疗效果、初次住院时长（Length of Stay，LOS）、治疗后并发症、生活质量。仅纳入 RCTs 以减少选择偏倚，无地理和语言限制，排除同一作者组的重复结果。
3. 数据提取和质量评估：两名作者提取每篇检索文章的主要特征，包括发表年份、研究国家和人群来源、总人数、性别和年龄、结局指标、生化血液检查、Alvarado 评分、LOS、1 年复发率、随访时长、治疗效果、统计分析等。
4. 结局指标：主要结局指标是治疗后并发症。在 OM 组，并发症包括术中及术后并发症，也包括阴性阑尾切除术；在 NOM 组，包括需要住院治疗的不良事件（如艰难梭菌感染、过敏反应、脓肿）以及 NOM 失败后行阑尾切除术患者的 30 天并发症率（包括阴性阑尾切除术）。次要结局指标包括：索引住院期间无并发症的治疗成功率（治疗效果），并对有和无阑尾粪石的患者进行亚组分析；1 年随访时无并发症的治疗成功率；初次住院时长；NOM 或 OM 后患者的生活质量；NOM 人群中有无阑尾粪石对治疗效果的影响；OM 组的阴性阑尾切除术率。
5. 数据合成和分析：对所有结局指标的荟萃分析采用随机效应模型。LOS 以初次住院的住院小时数表示，效应量描述为抗生素治疗和手术治疗住院时长的中位数差异。计算合并结果并给出 95% 置信区间，采用分位数匹配估计方法。对其他结局指标进行意向性分析，基于 1 年随访的治疗效果、阑尾粪石（仅针对抗生素治疗）和并发症的效应量（及 95% CI）以风险差异表示，使用逆方差法计算。使用 Q 和 I²统计量检验效应量结果的异质性，I²值分别为 25%、50% 和 75% 对应低、中、高度异质性。所有分析使用 R 软件及相关软件包完成。
6. 偏倚风险评估：使用 Cochrane 协作网开发的偏倚风险工具评估纳入研究的潜在偏倚，从选择偏倚、实施偏倚、检测偏倚和失访偏倚等方面进行评价，根据这些领域确定总偏倚风险评分，分为低偏倚风险、高偏倚风险或不清楚偏倚风险。

结果

1. 检索研究的特征：检索策略共检索到 10488 篇潜在 eligible 论文，去除重复记录后剩余 3439 篇。经标题和摘要评估，排除 3320 篇，剩余 119 篇进行全文审查。其中 116 篇因设计和结局不同被排除，最终 3 项 RCTs 符合纳入标准纳入荟萃分析，这些研究发表于 2015 - 2022 年，共涉及 269 例患者，NOM 组 134 例，OM 组 135 例。研究间存在显著异质性，特别是在单纯性阑尾炎的诊断标准、使用的抗生素类型和持续时间以及评估的结局方面。在研究质量方面，3 项 RCTs 中有 2 项因随机序列生成和分配隐藏充分，表现出较低的选择偏倚风险，但有 1 项研究因信息不足，选择偏倚风险不明确。所有纳入研究的失访和报告偏倚风险均较低。
2. 荟萃分析
   • 治疗后并发症：两项研究报告了治疗后并发症，结果显示风险差异不同。合并风险差异为 -0.03（95% CI -0.11；0.06，p = 0.54），研究间异质性不显著（I²=0%）。
   • 无并发症治疗成功率（治疗效果）：所有纳入分析的研究均提供了评估治疗效果的数据。风险差异均小于零，合并结果为 -0.05（95% CI -0.13；0.04），抗生素组发生有利事件（无并发症）的风险低于手术组，但差异无统计学意义（p = 0.29），研究间异质性无统计学意义（p = 0.91，I²=0.01%）。对两项研究进行亚组分析，在无阑尾粪石组，NOM 与 OM 的治疗成功风险差异无统计学意义（-0.01，IC -0.17；0.16，p = 0.93）；在阑尾粪石组，差异为负但无统计学意义（-0.10，IC -0.45；0.24，p = 0.57）。
   • 基于 1 年随访的治疗效果：两项研究提供了 1 年随访时评估治疗效果的数据。结果显示，NOM 组和 OM 组在基于 1 年随访的治疗效果方面，发生有利事件的风险无统计学差异，合并结果为 -0.06（95% CI -0.21；0.09，P = 0.44），研究间异质性无统计学意义（p = 0.7，I²=0%）。
   • 初次住院时长：两项研究报告了初次住院的 LOS。结果显示抗生素组的中位时间长于手术组，合并中位数差异为 -19.90 h（95% CI -29.27； -10.53，p < 0.0001），研究间异质性无统计学意义（Q = 0.52，p = 0.47，I²=0%）。
   • 阑尾粪石的存在：所有研究均报告了阑尾粪石的数据。计算有阑尾粪石组和无阑尾粪石组 NOM 成功的风险差异，结果均为负，即无阑尾粪石组成功风险更高，合并风险差异为 -0.3（IC -0.56； -0.03，p = 0.03），具有统计学意义，研究间异质性无统计学意义（Q = 5.95，p = 0.05，I²=63.57%）。
   • 生活质量：仅一项研究提供了生活质量数据。该研究显示，与手术组相比，抗生素组在生活质量指标上表现更优，如父母报告的工作天数损失更少（0.0 天 vs. 2.5 天，P = 0.03），恢复正常活动更快（2.0 天 vs. 12 天，P = 0.001）。
   • 阴性阑尾切除术率：由于数据缺乏，无法对该次要结局进行荟萃分析。仅一项研究报告 OM 组无阴性阑尾切除术病例，NOM 组有 1 例因疑似复发手术，组织学检查阑尾未发炎，其他两项研究未明确阴性阑尾切除术的具体数量。

讨论

阑尾切除术是儿童急性阑尾炎的主要治疗选择，但 2020 年更新的 WSES 指南指出，NOM 作为初始治疗是安全可行的，尤其是对于无阑尾粪石的患者。然而，手术和全身麻醉不可避免地会带来并发症，如出血、肠梗阻、手术部位感染和肺炎等短期并发症，以及肠粘连导致的肠梗阻和不孕等潜在长期并发症。因此，NOM 在一些急性阑尾炎病例中受到青睐。本研究是首次对仅纳入儿童的 RCTs 进行的荟萃分析。结果显示，OM 和 NOM 组的术中及术后并发症发生率相当，包括 NOM 失败相关的并发症，这为保守治疗的安全性提供了进一步证据，但研究间在诊断评估、抗生素方案和治疗持续时间方面的异质性可能影响结果。抗生素组的成功风险低于手术组，阑尾切除术的优势在于可去除致病体，降低阑尾残端炎风险，而保守治疗存在一定的终生复发风险。不过，在无阑尾粪石的患者中，OM 和 NOM 的治疗成功率无统计学差异。1 年随访时，NOM 和 OM 的治疗效果无统计学差异，OM 组 1 年治疗效果为 79.5%，而阑尾切除术为 100%。抗生素组的 LOS 中位数明显长于手术组，需要考虑疗效较低但并发症发生率相当的保守治疗是否可作为一线治疗。约四分之一接受 NOM 治疗的患者在第一年可能复发，但根据成人 APPAC 试验的 5 年随访结果，患者再次使用抗生素治疗可能成功，且后续手术似乎不会增加并发症或技术难度。这表明穿孔性阑尾炎可能与单纯性阑尾炎是不同的病因病理实体，提示急诊阑尾切除术可能并非预防阑尾穿孔的最佳治疗方法。本研究中，3 项研究使用美罗培南联合甲硝唑（2 项）或哌拉西林 / 他唑巴坦（1 项）进行静脉治疗至少 48 小时，随后改为口服环丙沙星联合甲硝唑 5 - 8 天。这种治疗方案存在一些潜在问题，如艰难梭菌感染（Clostridioides Difficile Infection，CDI）风险，不过相关研究表明儿童阑尾炎治疗中 CDI 发生率较低（0.2%）。此外，抗生素治疗时长也是关键问题，延长治疗可能导致耐药菌产生，一些中心已制定当地抗生素治疗方案优化儿童急性阑尾炎治疗。在抗生素选择方面，本研究中 3 项研究均使用广谱碳青霉烯类药物，而目前多数抗菌药物管理计划建议使用窄谱抗生素组合（如头孢曲松 / 甲硝唑、阿莫西林 / 克拉维酸）治疗阑尾炎，以减少多重耐药的发生。在碳青霉烯耐药菌高发国家，美罗培南不应作为首选治疗药物，近期有研究证实阿莫西林联合克拉维酸治疗儿童急性阑尾炎的临床疗效和安全性。阑尾粪石的存在是影响 NOM 疗效的重要因素。多项研究表明，阑尾粪石与复杂性阑尾炎高风险（高达 40%）相关，且可能增加阑尾炎复发风险。本研究中，无阑尾粪石人群中 NOM 的有效率为 86.55%，而有阑尾粪石人群中仅为 33.33%，亚组分析显示无阑尾粪石组 1 年随访时 NOM 和 OM 的成功率相当（97% 和 100%）。有研究因 NOM 在有阑尾粪石儿童中的高失败率而提前终止。NOM 失败原因多为抗生素治疗早期（48 小时内）失败，但部分并非直接原因，如诊断时未发现的穿孔性阑尾炎或误诊为阑尾炎的肠系膜淋巴结炎等。本研究虽尝试排除间接失败数据，但仍可能存在误差。在住院时长方面，NOM 组明显长于手术组，可能与 NOM 需要更频繁密切监测以及家长的担忧有关。在生活质量方面，仅有的一项研究显示 NOM 组优于 OM 组，但也有研究认为保守治疗的再入院率较高，影响其优越性。此外，两种治疗方法的成本差异也是重要问题，虽有研究表明 NOM 初始住院成本较低，但本研究因数据缺乏未纳入成本作为次要结局，未来研究应综合考虑 NOM 失败后的住院成本、门诊就诊费用及护理人员误工时间等因素，全面评估成本效益。在患者选择方面，不同研究显示患者对 NOM 的接受程度不同，且可能受信息呈现方式影响，需要进一步研究患者偏好及相关因素。NOM 还存在一些长期风险，如长期或广谱抗生素使用可能导致抗生素耐药菌产生，保留阑尾可能存在漏诊罕见恶性肿瘤等潜在风险，需要优化抗生素管理并开展长期研究评估其在儿童人群中的安全性和可行性。本研究存在一些局限性，如难以确定不同形式单纯性阑尾炎治疗比较的合适终点，仅纳入 3 项 RCTs，总样本量 269 例相对较小，结局参数有限，影响对住院时长和成本等因素的评估，小样本队列降低了统计效力，尤其是在分析阑尾粪石方面，随访时间不同（1 - 4 年）可能影响长期并发症评估，未涉及 5 岁以下婴儿，且结果缺乏年龄特异性报告，14 岁以上儿童与成人结构相似，研究结果对更广泛儿科人群的适用性存疑。

结论

本系统评价和荟萃分析表明，NOM 对所有儿童患者是安全可行的，在无阑尾粪石的患者中，其成功率与 OM 相似。然而，仍需要更多高质量、有足够样本量和合理设计的研究，为外科医生提供早期识别可能对 NOM 有良好反应患者的工具。