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这篇综述聚焦原发性皮肤淋巴瘤（PCLs），详细阐述其分类及治疗方法。介绍了 PCLs 的不同亚型，如皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）和皮肤 B 细胞淋巴瘤（CBCL） 。还梳理了各阶段治疗手段，为临床诊疗和研究提供重要参考。
原发性皮肤淋巴瘤（PCLs）概述
原发性皮肤淋巴瘤（PCLs）是一类异质性的结外非霍奇金淋巴瘤，其特征为皮肤受累是主要或首要表现。PCLs 主要起源于成熟的 T 和 B 淋巴细胞，少数源于 NK 细胞。由于其临床表现多样，在诊断和治疗方面存在较大挑战。不过，随着分子生物学的发展和临床检验技术的进步，PCLs 的分类和管理得到显著改善。
PCLs 的分类
2005 年，欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）与世界卫生组织合作发布了 PCLs 的共识分类，并于 2018 年进行了更新。约 75% 的 PCLs 被归类为皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL），25% 为皮肤 B 细胞淋巴瘤（CBCL）。这两类又可根据临床特征、组织病理学发现和生物分子特征进一步细分。
- CTCL 的亚型：蕈样霉菌病（MF）是最常见的 CTCL 类型，占 CTCL 病例的约 60%，所有 PCLs 的近 50%。MF 有经典型及多种变异型，如亲毛囊性 MF（FMF）、派杰样网状细胞增生症（PR）和肉芽肿性松弛皮肤（GSS）等。 Sézary 综合征（SS）是 CTCL 的侵袭性变异型，预后较差。此外，还有成人 T 细胞白血病 / 淋巴瘤（ATL）、原发性皮肤 CD30 阳性淋巴增殖性疾病（PC CD30 + LPD，包括原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（PCALCL）和淋巴瘤样丘疹病（LyP） ）等多种亚型。
- CBCL 的亚型：主要包括原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤（PCFCL）、原发性皮肤边缘区淋巴瘤（PCMZL）和原发性皮肤弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，腿型（PCDLBCL, LT）。另外还有两种罕见亚型，EBV 阳性黏膜皮肤溃疡（EBVMCU）和血管内大 B 细胞淋巴瘤（IVLBCL），但 IVLBCL 通常被归类为系统性淋巴瘤。
CTCL 的治疗
- 早期 CTCL 的皮肤定向治疗（SDT）：多数 CTCL 患者在早期（IA - IIA 期），表现为皮肤的斑片或斑块。治疗主要采用 SDT，包括 0.02% 氮芥凝胶、贝沙罗汀、咪喹莫特、光疗和放疗等。0.02% 氮芥凝胶能抑制肿瘤细胞增殖，新的凝胶配方比传统软膏疗效更好。贝沙罗汀是一种第三代合成维甲酸，可调节基因转录，抑制肿瘤细胞生长。咪喹莫特和瑞喹莫德作为 Toll 样受体激动剂，能诱导细胞因子释放，增强免疫反应。光疗包括补骨脂素长波紫外线（PUVA）和窄谱中波紫外线（NBUVB），是 MF 早期的主要治疗方法，两者疗效相似，但适用情况有所不同。放疗，尤其是全身皮肤电子束治疗（TSEBT），对 CTCL 有较好疗效，可用于光疗失败或皮肤广泛受累的患者。
- 晚期 CTCL 的系统治疗：晚期 CTCL 中，皮肤定向治疗效果不佳，需要系统治疗。近年来，单克隆抗体、小分子抑制剂、免疫治疗和联合治疗策略的发展改变了 CTCL 的治疗格局。单克隆抗体如阿仑单抗、本妥昔单抗（BV）、莫加莫珠单抗（MOG）等，通过靶向不同的抗原发挥作用。小分子抑制剂包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi，如伏立诺他、罗米地辛）、PI3K/AKT 抑制剂（如杜韦利西布、特那利西布）和 JAK - STAT 抑制剂（如鲁索替尼）等，能调节细胞内信号通路，抑制肿瘤细胞生长。免疫检查点抑制剂如抗 PD - 1 抗体，可激活细胞毒性淋巴细胞，增强抗肿瘤免疫。此外，还有免疫毒素（如地尼白介素 - 毒素融合蛋白、E7777 ）、微小 RNA（如 miR - 155 的抑制剂 Cobomarsen）、CAR - T 疗法等新兴治疗方法，但 CAR - T 疗法在 CTCL 应用中面临缺乏特异性抗原的挑战。同时，多种药物联合治疗，如 BV 与化疗或放疗联合，能提高疗效。
CBCL 的治疗
CBCL 的治疗策略取决于患者症状、疾病亚型、分期和病变数量。对于惰性 CBCL，局部治疗（如手术、放疗或病灶内注射皮质类固醇）即可。对于侵袭性亚型或扩散性疾病，推荐使用类似 CHOP 方案联合利妥昔单抗治疗。复发或耐药患者则需要创新的系统治疗方法。单克隆抗体中，利妥昔单抗和奥法木单抗是常用的抗 CD20 抗体，利妥昔单抗与 CHOP 联合是一线治疗方案，也可单用于某些亚型。小分子抑制剂方面，依鲁替尼可抑制 Bruton 酪氨酸激酶（BTK），对存在 MYD88 L265P 突变的 PCDLBCL - LT 患者有效；来那度胺可调节免疫、抑制血管生成；维奈克拉是 BCL - 2 抑制剂，对 PCDLBCL - LT 有一定疗效，但可能需要联合治疗以维持缓解。CAR - T 疗法靶向 CD19 已获 FDA 批准用于复发 / 难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL），未来可能在 PCDLBCL - LT 治疗中发挥重要作用。
结论
早期 PCLs 患者通常治疗效果良好，但晚期患者预后较差，治疗反应不佳、复发频繁且持续缓解率低。由于 PCLs 具有多样的基因谱和临床表型，为每个患者制定个性化的治疗方案至关重要。期待新型低毒高效药物的出现，以显著改善患者的治疗结果。
