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本文通过多方法分析禽流感病毒（AIV）传播模式，揭示 H9N2 在其跨物种传播中的关键作用，为防控提供依据。
研究背景
新型流感病毒因潜在的人畜共患传播风险，被视为引发下一次人类大流行的重要因素，禽流感病毒（AIV）的传播受到广泛关注。鸟类作为 AIV 的自然宿主，其迁徙活动促进了病毒在全球的传播。同时，家禽与人类密切接触，增加了病毒跨物种传播的风险。自 1981 年至 2022 年，已有 14 种 AIV 亚型感染人类，病死率较高。当前的大流行评估工具存在及时性、自动化能力不足等问题，难以对多种亚型进行风险评估。本研究旨在分析 AIV 跨物种传播的全球流行病学模式，识别相关风险因素，为早期预警和针对性防控措施提供基础。
研究方法
研究团队创建了一个涵盖 1981 年至 2022 年全球 AIV 相关数据的综合数据库。通过分析该数据库，评估特定 AIV 亚型的空间范围和宿主多样性的快速扩展，以及它们在与人类密切接触的宿主中的流行情况，将这些因素作为 AIV 跨物种传播的早期预警信号。运用机器学习模型、空间杜宾模型（SDM）和系统发育分析等方法，对 AIV 的跨物种传播模式进行深入研究。
研究结果
- AIV 跨物种传播的早期预警信号：研究发现，自 20 世纪 80 年代以来，共有 17 种与人类感染相关的流感病毒（IAV）亚型被确定，其中 11 种 AIV 在 2001 年至 2022 年期间首次出现跨物种传播。分析这些 AIV 在首次跨物种传播前十年的序列，发现它们具有以下特征：传播到更多的大陆或国家、感染的宿主类型或物种增加、在与人类密切接触的关键宿主中出现的频率增加。基于这些特征，研究人员确定了 255 个候选指标（CAINs），并通过分析不同时间范围的 CAINs，建立了早期预警标准。其中，B + 3 早期预警标准在预测 AIV 跨物种传播方面表现出较高的敏感性和特异性。根据该标准，H3N1、H5N3、H6N2 和 H11N9 等 IAV 可能具有较高的跨物种传播风险，需要密切监测。
- AIV 在人类感染中再次出现的风险：在 2001 年至 2022 年期间，共确定了 10 种 AIV 亚型的 60 个再次出现的亚型年份。其中，H5N1 在人类中再次出现的频率最高，H7N9 导致的人类病例数最多。使用四种机器学习算法对 AIV 在人类感染中再次出现的风险进行评估，随机森林（RF）模型表现出最高的预测准确率。预测结果表明，H5 和 H9 亚型在近期具有较高的再次出现风险，而 H7N9 由于疫苗的使用，风险较低。通过分析 CAINs 对再次出现风险的贡献，发现与人类密切接触的宿主中的 AIV 流行情况与再次出现风险密切相关。
- AIV 跨物种传播与 H9N2 流行的关系：通过空间分析，研究人员发现所有 IAV 的预测地理分布范围都有显著扩展，H5N1、H9N2 和 H3N8 是人类暴露可能性最高的亚型。SDM 分析表明，H9N2 对 AIV 的跨物种传播具有显著影响，其在局部和周边地区促进了 AIV 的传播。H9N2 在全球广泛分布，主要集中在亚洲、大洋洲和北美洲，预测其在南亚、中东和北非地区的暴露可能性将显著增加。
- H9N2 参与 AIV 亚型的重配过程：H9N2 被确定为潜在的内部基因（INGEs）供体，通过重配与其他 AIV 共同循环。对 H9N2 菌株和 2011 年后感染人类的 8 种 AIV 菌株的 INGEs 进行同源性分析，发现它们之间存在显著同源性。进一步分析发现，12 种 H9N2 关键菌株与这些 AIV 菌株具有高度同源性，这些关键菌株可能通过重配帮助 AIV 获得对人类的适应性。此外，研究还确定了一些具有较高跨物种传播风险的 IAV 亚型，如 H5N1、H5N8 等，以及一些没有报告人类病例但存在潜在风险的亚型，如 H4N6 和 H5N2。
讨论
本研究利用多种方法深入分析了 IAV 的流行病学模式和跨物种传播风险，确定了预测 AIV 首次跨物种传播的关键指标，揭示了 AIV 在人类感染中再次出现的风险与宿主中 AIV 流行情况的关系，以及 H9N2 在 AIV 跨物种传播中的重要作用。与以往研究不同，本研究开发了一种综合宏观、中观和微观因素的快速风险评估工具，有助于识别对公共卫生有重大影响的候选病毒。
研究还发现，H5 病毒在全球范围内的传播和宿主范围的扩大，增加了其与 H9N2 共循环和重配的风险，对公共卫生构成了重大威胁。一些低致病性但高流行的 AIV，如 H4N6 和 H6N2，也具有潜在的跨物种传播和适应哺乳动物的能力。H9N2 虽然致病性低，但在 AIV 跨物种传播中发挥着关键作用，通过提供 INGEs 促进了其他 AIV 对人类的适应性，降低 H9N2 的流行率可能是减轻 AIV 跨物种传播风险的有效策略。
此外，本研究还指出了当前研究的局限性，如 2000 年前遗传序列监测不足、空间分辨率受限、仅进行同源性分析等。未来的研究需要进一步加强遗传序列监测，提高空间分辨率，深入研究 AIV 的重配事件和分子特征，以及个体适应性突变对病毒特性的影响。
本研究为快速识别高风险 AIV 亚型、优化疫苗资源分配、制定防控策略提供了重要依据，有助于减少 AIV 跨物种传播事件的发生，保障公共卫生安全。
