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为探究 AID/APOBEC 家族靶标及功能，研究人员开展相关研究，发现其靶标更广泛，影响深远。
AID/APOBEC 家族研究新进展：靶标与功能的深度探索
在生命的微观世界里，基因组信息的稳定维护与精准表达，是所有生物生存和繁衍的根基。就像精密运转的机器，每个零件都不能出错，基因组的稳定对于生物体至关重要。然而，在脊椎动物中，科学家们发现了一群 “特殊工人”——AID/APOBEC（激活诱导胞苷脱氨酶 / 载脂蛋白 B mRNA 编辑酶催化多肽样）家族脱氨酶，它们能对遗传信息进行 “修改”，将脱氧胞苷 / 胞苷（dC/C）脱氨转化为脱氧尿苷 / 尿苷（dU/U）。
这个家族成员众多，在人类体内就包含 11 种酶，如 AID、APOBEC1（A1）、APOBEC2（A2）等。它们功能多样，参与先天 / 适应性免疫、mRNA 编辑、限制逆转录转座子以稳定基因组，甚至与癌症发生相关。但随着研究深入，问题也接踵而至：AID/APOBEC 家族的靶标究竟有哪些？它们的作用机制是否还有未被揭示的部分？这些疑问就像迷雾，笼罩着科研人员对这个家族的进一步认知，也促使他们开启了新的探索之旅。
为了解开这些谜团，来自波兰科学院生物有机化学研究所分子与系统生物学系、动物繁殖与食品研究所配子与胚胎生物学系的研究人员，展开了一系列深入研究。他们的研究成果发表在《TRENDS IN Biochemical Sciences》上，为我们揭示了 AID/APOBEC 家族的新面貌，这一发现意义重大，有助于我们更深入地理解生命过程以及相关疾病的发生机制，为未来的医学研究和治疗策略提供了新的方向。
在研究方法上，研究人员综合运用了多种技术手段。一方面，他们通过生物信息学分析，从海量的数据中挖掘 AID/APOBEC 家族与不同结构的关联信息，探索其潜在的作用靶点。另一方面，利用体外实验，直接观察 AID/APOBEC 家族成员对特定底物的作用效果，分析酶活性以及突变情况 。同时，借助小鼠模型等体内实验，在更接近真实生理环境的条件下，研究 AID/APOBEC 家族的功能和作用机制。
下面，我们详细看看研究人员都有哪些重要发现。
1. AID/APOBEC 的非规范靶标
- 呼吸双链 DNA（dsDNA）上的活性：过去，关于 AID/APOBEC 底物中 ssDNA 的形成及可及性一直存在争议。研究发现，AID 能与 RNA 聚合酶复合物相互作用，其靶标可能是转录过程中产生的未配对基因组片段。而 Branton 等人的研究更有新突破，他们发现即使没有转录，AID 也能高效作用于超螺旋和松弛区域的呼吸 dsDNA。这表明 AID 的靶标不仅有转录生成的 ssDNA，还有呼吸 dsDNA。不过，除 AID 外，家族其他成员能否修饰呼吸 dsDNA，以及它们在哪些生物过程中靶向 ssDNA 区域，仍有待进一步研究 。
- 非 B DNA 结构上的活性：细胞中的 DNA 通常以 B 型螺旋的双链形式存在，但也会形成非 B DNA 结构，如 G - 四链体（G4）、R - 环和十字形结构等，这些结构在基因组调控中发挥重要作用。Qiao 等人发现，AID 优先结合并脱氨 G4，且 G4 能诱导 AID 的协同寡聚化，促进免疫球蛋白转换区域的突变聚集，这在小鼠模型中也得到了证实。此外，A3B 也被证明能结合并突变 R - 环，还可调节其在基因组中的出现。虽然目前对其他 AID/APOBEC 与非 B DNA 结构的相互作用了解有限，但生物信息学分析提供了一些线索，而且非 B DNA 结构常见于病毒基因组和逆转录元件，是 A3s 的靶标，这使得研究其他家族成员在此类结构上的活性成为一个有趣的研究方向。
- 修饰核苷酸碱基上的活性：部分 AID/APOBEC 除了能作用于 dC/C，还能对甲基化 / 羟甲基化核苷酸碱基（5mdC，5hmdC）进行脱氨，但效率相对较低。不同成员对这些修饰碱基的活性和选择性有所差异，如 A3A、A3H 和 A3B 对 5mdC 活性较高，A3H、A3A 和 AID 对 5mdC 选择性较高 。此外，一些内源性代谢物或外源性物质修饰的 DNA 核苷酸碱基，也能成为 AID/APOBEC 的作用靶点。Diamond 等人发现，AID、A3A 和 A3B 对邻近氧化或烷基化核苷酸碱基的 dC 具有较高活性，这暗示 AID/APOBEC 可能在 DNA 修复中发挥作用，但这一假设还需进一步验证。
- 高度结构化 RNA 上的活性：目前对 AID/APOBEC 修饰 RNA 的能力了解较少，已知 A1、A3A 和 A3G 能在 mRNA 的茎环结构内对胞苷进行脱氨。近年来，大量 SARS-CoV-2 的测序数据显示，病毒基因组中存在 AID/APOBEC 样突变。体外实验表明，A3A 可诱导 SARS-CoV-2 RNA 突变，突变的 C 常位于病毒 RNA 二级结构的凸起或环区域。由于凸起 / 茎环结构在 RNA 功能中至关重要，AID/APOBEC 对 RNA 的修饰可能会影响其功能，因此研究它们对不同类型细胞和病毒 RNA 的作用很有必要。
2. AID/APOBEC 的非底物靶标
除了 A3s，A2 也被发现存在脱氨非依赖的作用方式。Lorenzo 等人证实，A2 能以序列特异性方式与基因启动子相互作用，并通过与组蛋白脱乙酰酶转录共抑制复合物相互作用来调节转录。这是 AID/APOBEC 序列特异性脱氨非依赖作用的首个例子，也引发了人们对其他家族成员是否有类似功能的思考。对 AID/APOBEC 相互作用组的研究，或许能为这一问题提供答案。例如，Jang 等人发现了 A3s 与剪接体以及参与非编码 RNA（ncRNA）转运和 RNA 甲基化的蛋白质之间新的 RNA 介导的相互作用，这揭示了 A3s 的功能潜力，也凸显了该家族在 RNA 生物学中的重要性。
综合来看，此次研究成果意义非凡。它表明 AID/APOBEC 家族的靶标比以往认知的更加多样化，这一发现为深入理解该家族在生命过程中的作用奠定了基础。然而，目前仍有许多问题尚未解决。比如，A3 对病毒基因组或人类逆转录元件中的非 B DNA 结构的作用机制尚不明确，少量的 AID/APOBEC 介导的修饰如何影响非 B DNA 结构的稳定性和功能也有待研究；AID/APOBEC 对真核基因组中 5mdC/5hmdC 的脱氨功能意义仍不清晰，虽然在某些病毒复制周期中这些修饰至关重要，但在其他生物过程中的作用还需进一步探索；目前还未对 AID/APOBEC 家族在 RNA 茎环结构上的活性进行全面分析，而且在天然条件下，RNA 的三级结构对其与蛋白质相互作用更为关键，因此要完全理解 RNA 编辑现象，还需要更多研究；A2 转录调控中脱氨非依赖作用方式的发现，让人们不禁思考其他家族成员是否也具有类似功能，DNA/RNA 结合是否会调节关键细胞过程，这些都需要科研人员继续深入探索。
这项研究为生命科学和医学领域开启了新的大门，未来，随着研究的不断深入，有望揭示更多 AID/APOBEC 家族的奥秘，为相关疾病的治疗和预防提供新的靶点和策略。
