锌指转录因子 Snail：动脉粥样硬化潜在治疗新靶点

为探究 Snail 在动脉粥样硬化中的作用，研究人员开展研究，发现其可改善病情，是潜在治疗靶点。

　　斑块内血管内皮细胞功能障碍和相关炎症会促进动脉粥样硬化进展。此前研究表明，锌指转录因子 Snail 主要在胚胎血管内皮细胞（ECs）中表达，敲除 ECs 中的 Snail 会导致血管发育严重缺陷，进而造成胚胎死亡。Snail 在出生后基本不存在，诱导敲除 ECs 中的 Snail 对出生后发育或成年小鼠的生理性血管生成没有影响。在本研究中，探究了 Snail 在病理性血管生成过程（如动脉粥样硬化斑块形成）中是否会在血管 ECs 中重新激活，以及在动脉粥样硬化进展中是否发挥作用。研究显示，人和小鼠动脉粥样硬化斑块的 ECs 中 Snail 表达水平显著升高，且与疾病严重程度相关。在加速和经典的小鼠动脉粥样硬化模型中，他莫昔芬诱导的、ECs 特异性敲除 Snail，显著减轻了斑块内血管内皮功能障碍、炎症和脂质摄取，同时增强了斑块稳定性。通过对 ApoE^–/–Snail^iΔEC和 ApoE^–/–Snail^fl/fl动脉血管的 ECs 进行单细胞 RNA 测序（scRNA-sequencing），发现敲除 Snail 显著降低了 Ccl5 和 Cxcl10 启动子上的组蛋白乙酰化，从而减少了 CCL5/CXCL10 驱动的血管损伤和炎症。给 ECs 特异性敲除 Snail 的小鼠静脉注射重组 CXCL10 蛋白（2 μg/kg，每周一次，共三周），可有效恢复动脉粥样硬化症状。最后，研发出一种口服生物可利用的小分子 Snail 抑制剂 LFW273，其在小鼠中显示出强大的抗动脉粥样硬化作用。这些结果表明，Snail 是动脉粥样硬化疾病有前景的治疗靶点。