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为解决癌症治疗中时间疗法未充分融入临床实践，且缺乏对其机制深入理解的问题，研究人员开展了探究影响人体细胞昼夜药物敏感性因素的研究。结果表明昼夜节律和药物特性会影响药物敏感性，该研究为个性化治疗和药物筛选提供依据。
在日常生活中，我们都知道昼夜变化会影响我们的生活节奏，其实它对癌症治疗也有着重要影响。人体的生物钟（circadian clock）调控着众多生理过程，一旦其节律被打乱，可能引发多种疾病，其中就包括癌症。过往研究发现，在一天的不同时间给药，药物疗效和副作用会有显著差异。将患者的生物钟融入癌症治疗策略，有望降低毒性并增强抗肿瘤效果。然而，目前时间疗法（chronotherapy）在药物治疗中尚未完全融入临床实践，这主要是因为证明其疗效和安全性的临床要求严苛，同时对其潜在机制也缺乏深入了解。
为了深入探究这一复杂的问题，来自德国柏林夏里特大学医学院综合癌症中心（Comprehensive Cancer Center, Charité - Universit?tsmedizin Berlin）等机构的研究人员开展了一项研究，相关成果发表在《Communications Biology》上。该研究采用数学和实验相结合的方法，系统地研究了影响人体细胞昼夜药物敏感性的因素。
研究人员运用了多种关键技术方法。在实验方面，利用多种肿瘤细胞系进行体外实验，通过实时荧光素酶报告基因监测细胞的生物钟动态；运用活细胞成像技术，长时间连续观察细胞在药物处理后的生长变化情况。在计算方面，构建数学模型，模拟生物钟对药物有效浓度的振荡影响，综合考虑外源性和内源性因素，深入分析不同因素对昼夜药物反应曲线的作用。
研究结果主要从以下几个方面展开：
- 生物钟特性对昼夜药物敏感性的影响：研究人员构建了数学模型，将生物钟作为有效药物浓度的调制器。研究发现，生物钟的振幅、周期和振幅衰减率等特性会显著影响药物的有效浓度，进而影响细胞的生长速率和昼夜药物反应曲线。模拟结果显示，振幅增加会使昼夜药物反应曲线的最大范围增大；较长的周期会使生物钟振荡发生位移和变宽；信号衰减快的曲线在一天内的变化较小，而衰减慢的则会使药物反应更均匀。对多种化疗药物在肿瘤细胞系中的实验分析表明，Torin2、顺铂（Cisplatin）、阿霉素（Doxorubicin）和 Alpelisib 等药物的实验结果与模型预测趋势相符12。
- 药物特性对昼夜反应的调节：药物自身的特性，如浓度、最大药物效应、敏感性斜率和药物稳定性等，对昼夜反应有重要影响。模拟研究表明，药物浓度在达到半最大药物效应浓度之前，昼夜反应曲线的振幅随剂量增加而增大，之后则减小；最大药物效应与昼夜反应曲线最大范围呈反比；Hill 系数（用于衡量药物与受体结合的协同性）越高，昼夜反应曲线范围越宽。实验结果也验证了这些结论，如 Alpelisib、紫杉醇（Paclitaxel）等药物的实验数据与模型预测一致34。
- 药物稳定性对昼夜药物反应的影响：研究发现药物稳定性对昼夜药物反应影响显著。通过构建数学模型模拟不同稳定性的药物，结果显示药物稳定性与细胞群体存活率呈负相关，稳定性差的药物在一天内的药物敏感性振荡特征消失，导致耐药范围变宽。对阿霉素、顺铂和 5 - 氟尿嘧啶（5 - FU）的实验表明，阿霉素稳定性较差，随着制备时间延长疗效降低，而顺铂和 5 - FU 相对稳定56。
- 细胞持续生长对昼夜药物反应的影响：模拟不同倍增时间的细胞群体对药物的反应，发现细胞持续生长会影响昼夜药物反应的对称性，高增殖细胞的药物反应差异更大。实验结果也证实，考虑细胞处理时的密度能恢复预期的对称性，若不考虑正确的参考时间点，药物敏感性结果可能被掩盖78。
- 检测时长对昼夜药物反应的影响：模拟和实验研究表明，检测时长会影响药物反应动力学。较长的评估时间会使药物反应曲线向低浓度方向移动，有效范围扩大，敏感性斜率降低。实验中，阿霉素、顺铂和 5 - FU 的评估结果显示，后期评估时间点能提供更可靠的数据，早期评估则变异性较大910。
在结论和讨论部分，研究人员指出，该研究综合考虑了生物学和实验因素对时间依赖性药物反应动力学的影响，加深了对药物反应全天动态变化的理解，为优化基于时间的治疗策略提供了依据。然而，研究也存在一定的局限性。例如，模型使用阻尼余弦函数表示生物钟调制，可能无法准确描述所有生物钟振荡；实际生物钟周期在不同生物系统中差异较大，固定的 24 小时框架可能影响昼夜药物反应曲线的准确性；肿瘤生物钟节律的动态变化以及药物长期暴露对细胞状态的影响等复杂因素在模型中未得到充分考虑。未来的研究需要开发更全面的模型，以更好地适应临床需求。
总的来说，这项研究强调了在设计治疗方案时整合生物钟节律和药物特异性的重要性，为推进个性化治疗时间安排提供了重要参考，有望提高化疗和免疫治疗的疗效，减少毒性，在癌症治疗领域具有重要的理论和实践意义。
