血浆BDNF与91种炎症蛋白的遗传因果关系解析：双向孟德尔随机化研究揭示神经退行性疾病新机制

编辑推荐：慢性炎症与神经退行性疾病密切相关，但脑源性神经营养因子(BDNF)对炎症的调控机制尚存争议。德国布伦瑞克工业大学团队通过双向孟德尔随机化(MR)分析3,301例欧洲人群数据发现，血浆BDNF水平升高可降低IL-33等13种炎症蛋白，而CCL23等3种蛋白正向调控BDNF。该研究为炎症相关神经疾病治疗提供新靶点，发表于《Scientific Reports》。

　　

在神经科学领域，脑源性神经营养因子(BDNF)一直被视为神经系统的"守护者"，参与神经发生、突触可塑性和神经元存活。然而随着年龄增长，BDNF水平下降与阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)等神经退行性疾病密切相关。与此同时，慢性炎症被认为是这些疾病的共同病理特征，但BDNF与炎症因子的因果关系始终扑朔迷离。既往研究呈现矛盾结果：动物实验显示BDNF可抑制小胶质细胞活化并下调TNF-α，而临床观察却发现PD患者BDNF水平异常升高。这种分歧可能源于观察性研究固有的混杂因素和反向因果关系。

为解决这一科学难题，德国布伦瑞克工业大学的Yesheng Sun等研究者开展了一项开创性的双向孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)研究。这项研究创新性地利用遗传变异作为工具变量，首次系统评估了血浆BDNF与91种循环炎症蛋白的因果关系，相关成果发表在《Scientific Reports》期刊。

研究团队采用两大关键技术方法：首先从包含3,301名欧洲献血者的GWAS(全基因组关联分析)数据库中获取血浆BDNF数据，同时从14,824名欧洲个体的meta分析中提取91种炎症蛋白的遗传关联数据。通过设定P<5×10^-5的阈值筛选单核苷酸多态性(SNPs)作为工具变量，运用逆方差加权(IVW)为主的分析方法，辅以MR-Egger、加权中位数等多种方法验证，并进行异质性、水平多效性和留一法敏感性分析。

在正向MR分析中，研究发现基因预测的高血浆BDNF水平与13种炎症蛋白水平降低显著相关。其中最为突出的是IL-33(OR=0.951)，该关联在错误发现率(FDR)校正后仍保持显著。其他受影响蛋白包括Beta-NGF、CASP-8、IL-2等神经免疫调节因子。反向MR分析则揭示CCL23、CDCP1和NRTN对BDNF水平具有正向因果效应(OR:1.240-1.422)，而ADA、CST5等5种蛋白则显示负向关联。

特别值得注意的是IL-33的发现。在AD病理中，IL-33能促进小胶质细胞向抗炎表型极化，增强其吞噬活性以减少β淀粉样蛋白(Aβ)沉积。本研究首次通过遗传证据证实BDNF对IL-33的调控作用，为理解AD中神经保护与炎症的平衡提供了新视角。此外，BDNF与IL-2、IL-17A等因子的负相关关系，解释了为何精神分裂症患者无法产生足够BDNF来抵消IL-2诱导的炎症损伤。

讨论部分深入剖析了这些发现的潜在机制。例如在脊髓损伤患者中观察到的BDNF升高与NK细胞增加、IL-17A减少的现象，与本研究的遗传证据高度一致。研究还发现IL-33缺陷小鼠杏仁核中BDNF表达升高，提示二者可能通过NF-κB通路形成反馈调节。对于争议较大的IL-6和CRP，MR分析未发现其与BDNF的显著关联，这解释了为何先前关于这些标志物在AD、亨廷顿病(HD)中的研究结果存在矛盾。

该研究的创新价值体现在三个方面：首次通过MR方法系统揭示BDNF与炎症网络的因果关系，突破传统观察性研究的局限；发现IL-33等新型调控靶点，为神经炎症性疾病提供潜在治疗策略；建立外周BDNF与中枢炎症的桥梁，支持外周BDNF作为中枢神经状态的可靠生物标志物。局限性在于样本仅限于欧洲人群，且未能分析年龄、性别等分层因素。

这项研究不仅为理解BDNF在神经退行性疾病中的双重角色提供了遗传学证据，更重要的是为开发基于BDNF-炎症轴的新型治疗策略奠定了理论基础。未来研究可进一步探索特定脑区BDNF与局部炎症的时空动态关系，以及靶向调控关键炎症因子如IL-33对BDNF表达的影响，为AD、PD等疾病的精准干预开辟新途径。