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这篇综述聚焦内分泌学与免疫肿瘤学交叉领域，探讨了类固醇激素（尤其是糖皮质激素和雄激素）对不同免疫细胞的作用、在肿瘤免疫逃逸中的角色，还介绍了药物干预方案，为增强抗癌疗法疗效提供了新思路。
### 类固醇激素与肿瘤免疫逃逸概述
癌症进展过程中，免疫逃逸是关键特征之一。然而，长期以来，类固醇激素在肿瘤免疫逃逸中的作用一直被低估。特别是糖皮质激素（Glucocorticoids，GCs），外源性 GCs 在多种肿瘤治疗方案、支持性护理以及免疫检查点抑制剂引发的免疫相关不良事件的治疗中，始终占据着重要地位。人体内主要的内源性 GCs—— 皮质醇（Cortisol），由肾上腺皮质在应激状态下分泌。而且，皮质醇与其无活性代谢产物可的松（Cortisone）能够相互转化，进一步调节组织特异性的 GCs 作用。过去五年的研究发现，肿瘤内的免疫细胞和肿瘤细胞均可产生 GCs，这一过程对肿瘤的免疫逃逸起到了促进作用。本综述旨在梳理内分泌学与免疫肿瘤学交叉领域的最新进展，为相关研究和临床实践提供参考。
类固醇激素对免疫细胞的影响
- 糖皮质激素对免疫细胞的作用
- 抑制 T 细胞功能：GCs 对 T 细胞的增殖、活化和分化具有显著的抑制作用。它能够通过与 T 细胞内的糖皮质激素受体（Glucocorticoid Receptor，GR）结合，影响相关基因的表达，进而阻碍 T 细胞受体（T Cell Receptor，TCR）介导的信号传导通路。这使得 T 细胞难以被激活，无法有效识别和杀伤肿瘤细胞，从而削弱了机体的抗肿瘤免疫反应。
- 调节 B 细胞活性：在 B 细胞方面，GCs 可抑制 B 细胞的增殖和抗体分泌。当 GCs 与 B 细胞的 GR 结合后，会干扰 B 细胞的正常发育和分化过程，减少浆细胞的生成，导致抗体产生量下降。这不仅影响了体液免疫对肿瘤细胞的清除作用，还可能使肿瘤细胞更容易逃避机体免疫系统的监测。
- 影响巨噬细胞功能：巨噬细胞作为固有免疫的重要组成部分，在肿瘤免疫中发挥着双重作用。GCs 能够改变巨噬细胞的极化状态，使其向具有免疫抑制功能的 M2 型巨噬细胞转化。M2 型巨噬细胞分泌的细胞因子如白细胞介素 - 10（Interleukin - 10，IL - 10）等，可抑制免疫反应，促进肿瘤细胞的生长和转移。
- 雄激素对免疫细胞的影响
- 调节 T 细胞功能：雄激素对 T 细胞的影响较为复杂。一方面，它可以促进某些 T 细胞亚群的增殖和活化，增强细胞免疫功能；另一方面，在特定情况下，雄激素也可能通过影响 T 细胞的代谢途径，抑制 T 细胞的功能。例如，雄激素能够调节 T 细胞内的脂肪酸代谢，当脂肪酸代谢异常时，T 细胞的活性和功能会受到抑制。
- 影响 NK 细胞活性：自然杀伤细胞（Natural Killer Cell，NK 细胞）是机体抗肿瘤免疫的重要防线之一。雄激素能够增强 NK 细胞的细胞毒性作用，使其更有效地识别和杀伤肿瘤细胞。研究发现，雄激素可以通过调节 NK 细胞表面的活化受体和抑制受体的表达，维持 NK 细胞的活性平衡，提高其抗肿瘤能力。
肿瘤内类固醇激素的产生及代谢
- 肿瘤细胞产生类固醇激素：越来越多的证据表明，肿瘤细胞自身具备合成类固醇激素的能力。例如，一些乳腺癌细胞能够表达芳香化酶（Aromatase），该酶可将雄激素转化为雌激素，为肿瘤细胞的生长提供支持。此外，肿瘤细胞还可以通过调节类固醇激素合成相关酶的表达，来调控细胞内类固醇激素的水平，促进肿瘤的发展和免疫逃逸。
- 免疫细胞产生类固醇激素：肿瘤微环境中的免疫细胞同样可以产生类固醇激素。巨噬细胞、T 细胞等免疫细胞在受到特定刺激后，能够合成和分泌 GCs。这些由免疫细胞产生的 GCs，会在肿瘤局部形成免疫抑制微环境，抑制其他免疫细胞的功能，帮助肿瘤细胞逃避机体的免疫攻击。
- 类固醇激素的代谢调控：除了合成，类固醇激素的代谢过程也对其功能产生重要影响。如前所述，皮质醇和可的松之间的相互转化由 11β - 羟基类固醇脱氢酶（11β - Hydroxysteroid Dehydrogenase，11β - HSD）调控。在肿瘤微环境中，11β - HSD 的表达和活性发生改变，进而影响皮质醇和可的松的比例，调节局部 GCs 的生物活性，参与肿瘤的免疫逃逸过程。
针对类固醇激素的药物干预策略
- 靶向类固醇激素合成酶：通过抑制肿瘤细胞或免疫细胞内类固醇激素合成酶的活性，可以减少类固醇激素的产生，从而打破肿瘤的免疫抑制微环境。例如，针对芳香化酶的抑制剂已广泛应用于乳腺癌的治疗中，通过阻断雌激素的合成，抑制乳腺癌细胞的生长。此外，开发针对其他类固醇激素合成酶的特异性抑制剂，也成为了当前研究的热点方向。
- 调节类固醇激素受体功能：另一种策略是调节类固醇激素受体的功能。研发能够阻断 GR 或雄激素受体（Androgen Receptor，AR）信号传导的药物，可以抑制类固醇激素对免疫细胞的免疫抑制作用。一些小分子化合物能够与 GR 或 AR 特异性结合，干扰其与配体的结合或后续的信号转导过程，从而恢复免疫细胞的功能，增强机体的抗肿瘤免疫反应。
- 工程化细胞疗法抵抗类固醇激素抑制：近年来，工程化细胞疗法取得了显著进展。通过基因工程技术对免疫细胞进行改造，使其能够抵抗类固醇激素的免疫抑制作用。例如，将特定的基因导入 T 细胞中，使其表达能够拮抗 GCs 抑制作用的蛋白，从而提高 T 细胞在肿瘤微环境中的活性和功能，增强抗肿瘤效果。
结论
综上所述，肿瘤内类固醇激素的产生和代谢在肿瘤免疫抑制过程中发挥着重要作用。类固醇激素，尤其是 GCs 和雄激素，通过对不同免疫细胞的复杂调节，影响着机体的抗肿瘤免疫反应。针对类固醇激素的药物干预策略为增强抗癌疗法的疗效提供了新的途径，但在实际应用中，需要充分考虑内分泌系统的复杂性以及潜在的不良反应，这也对内分泌护理提出了更高的专业要求。未来，深入研究类固醇激素在肿瘤免疫逃逸中的分子机制，进一步优化药物干预方案，有望为肿瘤治疗带来新的突破。
