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该综述聚焦 DNA 末端切除在 DSB 修复中的作用，阐述其机制、调控及对修复通路的影响。
DNA 双链断裂（Double-Strand Break，DSB）是一种严重的 DNA 损伤形式，会威胁基因组的稳定性，进而影响细胞的正常功能和机体健康。在众多 DSB 修复途径中，DNA 末端切除（DNA end resection）是至关重要的起始步骤。
DNA 末端切除的基本过程
DNA 末端切除指的是在 DSB 位点，核酸酶对 5′端进行核溶解降解，从而产生 3′单链 DNA 突出端（3′ single-stranded DNA overhangs）。这一过程可分为两个阶段。首先是短程切除，由核酸酶 MRE11 作为 MRE11–RAD50–NBS1（MRN）复合物的一部分催化完成。MRE11 具有核酸内切酶和 3′ - 5′ 外切酶活性，能在 DSB 附近切割 DNA 双链，初步产生较短的 3′单链 DNA。之后进入长程切除阶段，主要由核酸酶 EXO1 和 / 或 DNA2 发挥作用。EXO1 是一种 5′ - 3′ 外切酶，可沿着 DNA 链持续切割，扩大单链区域；DNA2 则兼具内切酶和 5′ - 3′ 外切酶活性，与解旋酶相互协作，高效地进行长距离的末端切除。
DNA 末端切除在 DSB 修复途径中的重要性
- 同源重组（Homologous Recombination，HR）：切除产生的单链 DNA 对于 HR 至关重要。在 HR 过程中，单链 DNA 会进行同源搜索，寻找与之互补的同源序列。一旦找到，便会引发 DNA 合成，修复断裂的双链。这一过程高度精确，能够准确恢复受损 DNA 的序列，维持基因组的稳定性。
- 微同源介导末端连接（Microhomology-Mediated End-Joining，MMEJ）和单链退火（Single-Strand Annealing，SSA）：DNA 突出端在 MMEJ 和 SSA 途径中发挥着关键作用。在 MMEJ 中，DNA 末端切除暴露出微同源序列，这些短的同源区域可介导断裂末端的退火和连接；SSA 则依赖于单链 DNA 的退火，通过切除产生的互补单链区域相互配对，实现修复。
- 非同源末端连接（Non-Homologous End-Joining，NHEJ）：与上述修复途径不同，DNA 末端切除对 NHEJ 起到抑制作用。NHEJ 是一种不依赖同源序列的修复方式，直接将断裂的 DNA 末端连接起来。而末端切除会破坏 DNA 末端的结构，使 NHEJ 难以进行，这也表明细胞在选择修复途径时，DNA 末端切除起到了关键的调控作用。
DNA 末端切除的调控机制
- 磷酸化修饰：磷酸化是调控 DNA 末端切除的重要方式之一。在细胞周期的不同阶段以及应对 DNA 损伤时，多种蛋白激酶会对参与末端切除的关键蛋白进行磷酸化修饰。例如，ATM（Ataxia Telangiectasia Mutated）激酶在 DNA 损伤发生后被激活，它可以磷酸化 MRN 复合物中的 NBS1，增强 MRN 复合物的活性，促进短程切除的起始。此外，ATR（Ataxia Telangiectasia and Rad3-Related）激酶也能参与调控，在复制应激等情况下，对相关蛋白进行磷酸化，精细调节末端切除的进程。
- 其他翻译后修饰：除了磷酸化，还有其他翻译后修饰参与调控 DNA 末端切除。泛素化修饰可以影响参与末端切除蛋白的稳定性和定位。例如，某些 E3 泛素连接酶可以将泛素连接到核酸酶上，调节其在细胞内的水平，进而影响末端切除的效率。SUMO 化修饰则可以改变蛋白之间的相互作用，影响 MRN 复合物以及其他相关蛋白在 DSB 位点的聚集和功能发挥。
总结与展望
DNA 末端切除在 DSB 修复中处于核心地位，它通过多种机制影响着不同的修复途径，确保细胞能够根据自身的状态和损伤情况选择合适的修复方式。翻译后修饰对 DNA 末端切除的调控精细而复杂，保证了这一过程在细胞周期和 DNA 损伤应答中的准确进行。然而，目前仍有许多问题有待进一步研究。例如，不同翻译后修饰之间的协同作用机制尚未完全明确；在特定疾病状态下，DNA 末端切除的异常调控与疾病发生发展的具体关联还需要深入探究。未来，随着研究技术的不断进步，对 DNA 末端切除的理解将更加深入，这也将为开发针对相关疾病的治疗策略提供新的思路和靶点。例如，针对肿瘤细胞中异常活跃的 DNA 末端切除，可以设计特异性的抑制剂，阻断肿瘤细胞的 DNA 修复，提高放疗和化疗的效果；对于一些因 DNA 修复缺陷导致的遗传性疾病，也有望通过调节 DNA 末端切除来探索新的治疗方法。
