编辑推荐：
这篇综述聚焦多发性骨髓瘤（MM）患者骨髓微环境中的间充质基质细胞（MSCs），深入探讨其在 MM 发展进程中的双重作用，涉及免疫调节、肿瘤血管生成、耐药性等关键方面，为 MM 治疗策略的优化提供了重要理论依据。
### 引言
间充质基质细胞（MSCs）位于骨髓微环境中，在多发性骨髓瘤（MM）的发病机制中起着关键作用，它具有双重性，既能促进也能抑制肿瘤进展。骨髓微环境包含多种细胞类型，对造血和 MM 进展至关重要，MM 细胞会破坏骨代谢平衡，而 MSCs 通过多种信号通路参与其中。
方法
通过对 PubMed、Scopus、Web of Science 和 Google scholar 数据库从建库到 2024 年 3 月进行全面检索，以 “Multiple myeloma”“Bone marrow mesenchymal stromal cells”“Myeloma progression” 为关键词，按照特定的纳入和排除标准筛选文献，由两名研究人员独立进行检索和筛选，意见分歧通过协商解决。
骨髓微环境细胞的代谢
成骨细胞（OBs）负责骨生成，破骨细胞（OCs）负责骨吸收，MM 中骨重塑机制失衡，导致溶骨性骨病变。骨细胞的能量代谢受 MM 微环境中代谢物可用性的影响，葡萄糖和谷氨酰胺（Gln）是 OBs 的重要能量底物。MM 细胞会限制 OBs 的形成，通过消耗 Gln 抑制其合成天冬酰胺，改变骨髓微环境中 Gln 和谷氨酸（Glu）的水平，影响 OBs 和 OCs 的分化。
MSCs 与肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的相互作用
MSCs 通过分泌生物活性分子或直接与内皮细胞、癌细胞和免疫细胞相互作用，调节免疫细胞反应，具有抗炎、促炎或抗肿瘤作用。MSCs 存在多种亚群，包括幼稚 MSCs 和肿瘤来源的 MSCs（T-MSCs），它们在 TME 中的作用不同。MSCs 可调节巨噬细胞、自然杀伤细胞（NK 细胞）、树突状细胞（DCs）、T 细胞和 B 细胞等免疫细胞的功能，影响肿瘤进展，但在对 B 细胞的作用上存在争议。
MSCs 对 MM 细胞进展的促炎作用
MM 细胞与骨髓基质细胞相互作用，促进 MM 细胞增殖、归巢和存活，激活核因子 κB（NF-κB）信号通路，诱导白细胞介素 6（IL-6）等细胞因子的分泌。MSCs 还能促进巨噬细胞从 M1 向 M2 表型转变，抑制 NK 细胞、DCs 和 T 细胞的功能，促进肿瘤免疫逃逸和血管生成，然而 MSCs 在抑制或促进 MM 进展方面存在争议。
表观遗传机制对 MSCs 与 MM 细胞相互作用的影响
表观遗传调控包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 RNA（ncRNAs）等，在 MM 中，DNA 甲基化异常与肿瘤进展和骨异常相关。MM 患者的 MSCs 存在转录和蛋白质组学变化，抑制某些关键基因的表达。组蛋白去乙酰化酶（HDACs）等参与调控基因表达，HDAC 抑制剂可抑制肿瘤生长。ncRNAs 在 MM 中也发挥重要作用，MM 细胞可改变 MSCs 中某些微小 RNA（miRNAs）的表达，影响其分泌和分化。
MM 中 MSCs 对免疫检查点的抑制作用
免疫检查点是免疫系统的负调节因子，在 MM 中，免疫检查点的过度表达是肿瘤免疫逃逸的途径之一。程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）及其配体 PD-L1 的相互作用抑制 T 细胞功能，促进 MM 细胞免疫逃逸。研究表明，BMSCs 可抑制 PD-1/PD-L1 途径，为 MM 治疗提供了新策略。T 细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域（TIGIT）、细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）等免疫检查点在 MM 中也有重要作用，阻断这些检查点可能改善 MM 患者的免疫反应。
MSCs 诱导 MM 的耐药性
MM 治疗面临耐药和复发问题，耐药机制包括内在和外在机制。外在机制涉及骨髓微环境，MSCs 与 MM 细胞相互作用，释放细胞因子和趋化因子，激活相关信号通路，抑制细胞凋亡，导致耐药。某些 miRNAs 和蛋白如 miR-21、P - 糖蛋白（P-gp）、高迁移率族蛋白 1（HMGB1）等在耐药过程中发挥重要作用。
MSCs 与 MM 的细胞衰老
细胞衰老在 MM 中具有双重作用，既能抑制肿瘤，又能通过衰老相关分泌表型（SASP）促进肿瘤进展。MM 细胞存在衰老症状，与免疫代谢异常和免疫衰老相关。MSCs 在 MM 的衰老和进展中起重要作用，通过与 TME 相互作用，影响肿瘤细胞行为。一些信号通路如 PI3K-AKT-mTOR 和 NF-κB 在 MSCs 与 MM 细胞的相互作用中起关键作用，靶向这些通路可能改善 MM 治疗效果。
MM 中 MSCs 的重编程
MM 骨病的治疗策略中，MSCs 可用于产生诱导多能干细胞（iPSC）。MM 细胞会阻止 MSCs 分化为成熟的 OBs，使其向脂肪细胞分化，且能重编程正常的骨髓脂肪细胞。MM-MSCs 具有异常的分泌谱和衰老特征，影响骨生成。MM 微环境的改变会导致 MSCs 重编程，促进肿瘤进展。
基于 MSCs 的治疗在 MM 中的伦理和治疗挑战
在 MM 的临床治疗中，对 MSCs 的治疗性操纵存在伦理挑战，MSCs 可能促进肿瘤生长，通过血管生成、免疫逃逸和细胞分化等机制增强肿瘤细胞的存活和增殖。基因修饰的 MSCs 存在潜在风险，如水平基因转移和恶性转化。因此，需要进行严格的临床前测试和监管，制定风险缓解策略，平衡治疗的益处和风险。
未来展望和关键问题
未来针对 MSCs 的治疗策略为 MM 治疗带来希望，但也面临诸多挑战，如 MSCs 群体的异质性、长期安全性和伦理问题。新兴疗法包括表观遗传抑制剂、免疫检查点阻断、CAR-T 疗法等，需要根据患者个体特征进行优化和整合。同时，应加强基础研究，深入了解 MSCs 与 MM 细胞的相互作用机制，为临床转化提供更坚实的理论基础。
结论
BM MSCs 在 MM 的发展和进展中至关重要，其与 MM 细胞的相互作用通过多种途径影响肿瘤生长、耐药性和免疫调节。未来研究应聚焦于 MSCs 的异质性、非编码 RNA 和细胞外囊泡的作用、代谢重编程等方面，利用先进技术深入探究其机制，开发更有效的联合治疗策略，以改善 MM 患者的预后。
