Ctbp2作为代谢物感受器调控心肌细胞增殖与心脏再生的机制研究

编辑推荐：针对心肌再生能力缺失这一临床难题，哈尔滨医科大学团队发现转录抑制因子Ctbp2通过感知代谢物NADH/NAD+和脂肪酰辅酶A的动态变化，调控FoxO1-p21/p27信号轴，在心肌缺血时特异性激活心肌细胞增殖，为心脏损伤修复提供了可控的靶向治疗新策略。

　　

心脏作为人体最重要的器官之一，其再生能力的缺失一直是医学界的重大难题。当心肌梗死发生时，成体哺乳动物心脏无法通过自身再生来修复损伤，导致心力衰竭等严重后果。有趣的是，新生哺乳动物的心脏却具有惊人的再生能力，这种能力在出生后7天内逐渐消失。科学家们发现，这种再生能力来源于现存心肌细胞的增殖，而非心脏干细胞的分化。近年来，Hippo信号通路等关键调控机制被陆续揭示，但长期激活这些通路可能导致心肌病等副作用。因此，寻找一种可控、瞬时的调控心肌细胞增殖的方法成为研究热点。

哈尔滨医科大学的研究团队将目光投向了转录抑制因子C末端结合蛋白2（Ctbp2）。通过生物信息学分析，他们发现Ctbp2在胚胎干细胞中表达量最高，在胎儿心脏中高表达，而在成体心脏中表达显著降低。这一表达模式与心肌细胞增殖能力的发育变化高度吻合。研究人员在《Molecular Medicine》发表的研究中，系统揭示了Ctbp2作为代谢物感受器调控心肌细胞增殖与心脏再生的分子机制。

研究采用了多种关键技术方法：通过腺相关病毒AAV9实现心肌细胞特异性基因操作；建立小鼠心肌梗死模型评估心脏功能；运用免疫荧光染色检测增殖标志物Ki67、pH3和Brdu；采用核质分离技术测定NADH/NAD⁺和脂肪酰辅酶A含量；结合CCK8实验验证代谢物对增殖的影响。

研究结果部分显示：

1. Ctbp2参与心肌细胞增殖调控：发现Ctbp2表达水平随心肌细胞增殖能力下降而降低，免疫荧光证实其在新生小鼠心肌细胞中高表达。
2. Ctbp2促进新生小鼠原代心肌细胞增殖：基因操作实验表明过表达Ctbp2可上调细胞周期正调控因子（CDK1、CDK4等），下调负调控因子p21。
3. Ctbp2过表达对正常成体小鼠心脏无影响：AAV9介导的Ctbp2过表达不会引起心脏结构功能改变或自发性增殖。
4. Ctbp2对心脏损伤具有保护作用：心肌梗死后，Ctbp2过表达显著改善心功能，减小梗死面积，并特异性促进边界区心肌细胞增殖。
5. Ctbp2调控受代谢物影响：缺血缺氧导致核内NADH积累激活Ctbp2，而正常状态下脂肪酰辅酶A使其失活，这一机制通过添加KA、乳酸和棕榈酸钠的实验得到验证。

在讨论部分，作者强调该研究首次揭示了Ctbp2-FoxO1-p21/p27轴在心脏再生中的关键作用。特别值得注意的是，Ctbp2的调控具有代谢依赖性和时空特异性——仅在缺血损伤时被NADH激活，避免了持续激活可能带来的副作用。这种"智能开关"特性使其成为极具潜力的治疗靶点。该研究不仅为心脏再生提供了新机制认识，也为开发基于代谢干预的心肌修复策略奠定了理论基础。未来研究可进一步探索如何通过精确调控心肌细胞代谢状态来优化Ctbp2的促再生作用，为临床转化提供更多依据。