子宫内膜再生细胞外泌体通过CD73递送激活MAPK通路调控巨噬细胞极化改善肾缺血再灌注损伤

肾缺血再灌注损伤（I/R）是导致移植物功能障碍的关键因素。天津医科大学总医院团队发现子宫内膜再生细胞（ERC）外泌体通过表面CD73分子水解ATP生成腺苷（ADO），显著改善肾功能指标（sCr、BUN），并通过抑制ERK1/2和p38磷酸化促进巨噬细胞向M2型极化。该研究发表于《Stem Cell Research》，为临床治疗提供了新型无细胞治疗策略。

　　

肾脏作为人体重要的代谢器官，其缺血再灌注损伤（Ischemia/Reperfusion, I/R）是临床肾移植、休克等常见并发症，严重影响患者预后。尽管间充质干细胞（MSC）治疗展现出潜力，但存在免疫排斥和致瘤风险等瓶颈。近年研究发现，源自子宫内膜再生细胞（Endometrial Regenerative Cells, ERC）的外泌体（Exosomes, Exo）具有独特优势——它们不仅携带母细胞的关键生物活性分子，还能避免直接细胞移植的副作用。特别值得注意的是，作为"细胞间通信使者"的外泌体表面标记物CD73（ecto-5'-nucleotidase），这个能将促炎性ATP转化为免疫抑制性腺苷（Adenosine, ADO）的酶，在调控肾脏免疫微环境中可能扮演着核心角色。

天津医科大学总医院王浩团队在《Stem Cell Research》发表的研究，首次系统揭示了ERC-Exo通过CD73-MAPK信号轴调控巨噬细胞极化改善肾I/R损伤的机制。研究人员采用CRISPR-Cas9技术构建CD73基因敲除的ERC细胞系，通过超速离心法分离外泌体，建立小鼠单侧输尿管梗阻模型，结合激光多普勒血流监测、流式细胞术和Western blot等技术展开研究。

在"Characterization of ERC"部分，研究证实ERC符合国际细胞治疗学会（ISCT）标准，呈现典型纺锤形态，高表达CD44、CD73、CD90标志物，并具有成骨/成脂分化能力。"Construction and identification of CD73 exosome"显示，通过电镜和纳米颗粒追踪分析（NTA）确认外泌体粒径约130nm，且CD73敲除不影响其形态特征，但显著降低AMP水解活性（P<0.0001）。

"ERC-Exo carried CD73 to alleviate renal dysfunction"部分发现，DiO标记示踪显示外泌体在损伤肾脏富集。病理学分析表明CD73阳性外泌体显著改善肾小管坏死评分（P<0.001）和细胞凋亡（P<0.0001），而CD73敲除削弱了这种保护作用。体外实验证实CD73阳性外泌体可提升缺氧复氧处理的HK-2细胞存活率。

"Effects of CD73 carried by ERC-Exo on"章节通过激光多普勒成像显示，CD73阳性外泌体显著改善肾脏血流灌注（P<0.01）。免疫调控方面，"CD73 improved the capacity of ERC-Exo on CD4+ T cell"证实CD73阳性外泌体降低Th1（IFN-γ⁺）和Th17（IL-17A⁺）比例（P<0.0001），同时增加Treg（Foxp3⁺）细胞（P<0.0001），并调节促炎/抗炎细胞因子平衡。

巨噬细胞极化研究"CD73-/-ERC-exo failed to increase M2 macrophage"显示，CD73阳性外泌体使肾脏M1型（F4/80⁺CD86⁺）巨噬细胞减少（P<0.0001），M2型（F4/80⁺CD206⁺）增加（P<0.0001）。体外实验"CD73 was a potential effector of proinflammatory polarization"进一步证实，添加重组CD73可逆转CD73敲除外泌体对M2极化的抑制作用（P<0.01）。

机制研究"ERC-Exosomal CD73 improved macrophage immunoregulatory function"揭示，CD73通过抑制p38和ERK1/2磷酸化（P<0.0001）调控巨噬细胞极化。共培养实验显示CD73阳性外泌体处理的巨噬细胞可显著促进Treg增殖（P<0.0001），该效应与MAPK通路抑制密切相关。

该研究创新性在于：首次阐明ERC-Exo通过CD73-ADO-MAPK轴调控巨噬细胞极化的分子机制；开发了具有靶向性的CD73阳性外泌体治疗策略；为无细胞治疗肾I/R损伤提供新思路。局限性在于尚未明确ADO具体作用的受体亚型（A_2A或A_2B），且外泌体大规模制备工艺仍需优化。未来研究可探索CD73与其他免疫调节分子（如PD-1/PD-L1）的协同作用，推动其向临床转化。这项源自中国的研究团队成果，为开发基于外泌体的精准肾脏保护策略奠定了重要理论基础。