综述：乙肝表面抗原：肝细胞癌的致癌机制及临床意义

这篇综述聚焦乙肝表面抗原（HBsAg）与肝细胞癌（HCC）。详细阐述了 HBsAg 在 HCC 发生、发展及术后复发中的作用机制，探讨其作为生物标志物的临床意义，还介绍了相关治疗药物，为 HCC 防治提供重要理论依据和研究方向。

　　

### 乙肝表面抗原与肝细胞癌的关联概述
肝细胞癌（HCC）是全球常见恶性肿瘤，死亡率位居第三，乙肝病毒（HBV）感染是其主要病因，在东南亚和非洲部分地区，由 HBV 感染引发的 HCC 占比超 60%。目前，HBsAg 血清学清除被视为慢性 HBV 感染的理想治疗终点，对降低 HCC 发生率意义重大。然而，HCC 术后复发率高达 60 - 70%，术前 HBsAg 水平与复发风险相关，因此深入研究 HBsAg 诱导 HCC 发生发展的机制十分必要。

HBV 结构与 HBsAg 的表达

HBV 属于嗜肝 DNA 病毒科，其完整病毒颗粒呈球形，由外壳和内核组成。外壳包含 HBsAg、糖蛋白和脂质，内核则含有核心蛋白（HBcAg）和 HBV 基因组。HBV 基因组是部分双链环状 DNA，长度在 3182 - 3248 碱基对之间，包含四个开放阅读框，可编码七种多肽。其中，pre - S/S 基因编码三种包膜蛋白，即大包膜蛋白（LHB）、中包膜蛋白（MHB）和小包膜蛋白（SHB），它们共同构成 HBsAg。
HBV 感染肝细胞时，病毒通过 HBsAg 的 preS1 结构域与肝细胞表面的钠 - 牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）受体结合，经内吞作用进入细胞。病毒核心颗粒随后进入细胞核，其基因组修复形成共价闭合环状 DNA（cccDNA），并以此为模板转录生成多种 RNA，进而翻译出病毒蛋白。在这个过程中，会产生大量无核衣壳的亚病毒颗粒（SVPs），这些颗粒在病毒感染和免疫调节中发挥作用。

HBsAg 的致癌作用

1. 促进细胞增殖：HBsAg 可通过多种途径促进细胞增殖。在 WNT 信号通路中，HBsAg 显著增加淋巴增强因子 1（LEF - 1）的表达，进而上调细胞周期蛋白 D1（cyclin D1）和原癌基因 c - Myc 的表达，促使肝细胞更活跃地增殖和恶性转化。同时，HBsAg 还能激活核因子 - κB（NF - κB）信号通路，上调长链非编码 RNA（lncRNA）LINC00665，促进细胞增殖、集落形成和迁移，并抑制细胞凋亡。
   在三种包膜蛋白中，LHB 可通过激活转录因子 AP - 1 和 NF - κB 诱导细胞增殖；MHBst 可激活蛋白激酶 C（PKC）依赖的 c - Raf - 1/MEK/Erk 2 信号通路，调节 AP - 1，增强肝细胞增殖；此外，MHBst167 还能诱导自噬和 NF - κB 激活，促进细胞增殖和上皮 - 间质转化（EMT），推动 HCC 进展。

2. 引发内质网应激（ER stress）：内质网是蛋白质折叠、成熟和运输的主要场所。当受到病毒感染等有害因素影响时，蛋白质可能发生错误折叠或未折叠，从而引发内质网应激。在表达 HBV 表面蛋白的转基因小鼠模型中，LHB 与 SHB 产生失衡，导致表面多肽和 SVPs 在 ER 内积累，引发内质网应激，进而造成慢性肝细胞损伤、异常增殖、转录失调和致癌性非整倍体病变，增加 HCC 发生风险。
   内质网应激激活的未折叠蛋白反应（UPR）包含三条主要信号通路：肌醇需求酶 1α（IRE1α）通路、蛋白激酶 R 样内质网激酶（PERK）通路和激活转录因子 6（ATF6）通路。LHB 在 ER 内积累可激活这些通路，导致选择性翻译 P27 癌基因 mRNA，随后 P27 蛋白经 E3 泛素连接酶 HRD1 泛素化降解，促进细胞周期进展，助力 HCC 发展。SHB 则可通过诱导内质网应激激活 ATF4，促进成纤维细胞生长因子 19（FGF19）的表达和分泌，激活 JAK 2/STAT 3 信号通路，增强 HCC 细胞的迁移、侵袭和转移能力，同时还能促进血管内皮生长因子 A（VEGFA）的转录和分泌，增强 HCC 细胞的血管生成能力。

3. 影响代谢重编程：肿瘤细胞通过代谢重编程满足自身生长和增殖需求。HBsAg 在这一过程中发挥着重要作用。在碳水化合物代谢方面，LHBs 与丙酮酸激酶 M2 型异构体（PKM2）相互作用，抑制其功能，使肝细胞代谢从典型的氧化磷酸化转变为有氧糖酵解，增加葡萄糖消耗和乳酸生成，为病毒蛋白合成提供支持，促进肝癌发生。SHB 则通过上调腺苷酸环化酶 1 的转录和表达，激活 cAMP/PKA/CREB 信号通路，促进肝糖异生。此外，HBsAg 还可通过激活内质网应激信号通路影响葡萄糖代谢。
   在脂质代谢方面，SHBs 与短链烯酰辅酶 A 水合酶 1（ECHS1）相互作用，降低 ECHS1 蛋白水平，可能促进肝脂肪变性。同时，HBsAg 还可通过干扰胆汁盐转运影响脂质代谢，在 HBV 转基因小鼠模型中，内质网应激激活的 mTOR 信号通路可上调 ATP 柠檬酸裂解酶和脂肪酸去饱和酶 2，增加甘油三酯和胆固醇水平，LHB 也能通过内质网应激介导的糖原合酶激酶信号通路促进脂质合成。

4. 免疫抑制：免疫系统是人体抵御肿瘤的重要防线，而 HBsAg 可抑制免疫反应，导致免疫耐受和免疫逃逸，助力 HCC 进展。HBsAg 可诱导髓样树突状细胞成熟障碍和功能异常，抑制单核细胞激活，减少肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）和白细胞介素 - 12（IL - 12）的产生，削弱树突状细胞刺激 T 细胞的能力，影响辅助性 T 细胞 1（Th1）的应答。
   HBsAg 还与浆细胞样树突状细胞功能障碍相关，抑制其细胞因子的分泌，包括 IL - 12、TNF - α、干扰素 - α（IFN - α）等，营造有利于癌症进展的微环境。自然杀伤（NK）细胞作为先天免疫的主要效应细胞，其功能也受到 HBsAg 的影响。HBsAg 可抑制 NK 细胞的激活、细胞因子分泌和细胞毒性物质的释放，同时刺激抑制性单核细胞释放细胞因子，上调程序性细胞死亡配体 1（PD - L1）和主要组织相容性复合体 E（HLA - E）的表达，诱导调节性 NK 细胞的产生，抑制自体 NK 细胞和 CD4⁺、CD8⁺ T 细胞的激活，促进 HBV 免疫逃逸。此外，HBsAg 还可抑制肝内单核细胞来源的巨噬细胞中促炎细胞因子的产生，促进 M2 巨噬细胞极化，诱导肿瘤细胞免疫耐受。

5. 调节肿瘤干性：癌症干细胞具有自我更新、分化潜能、高致瘤性和高耐药性等特性，在肿瘤发生、转移、耐药和复发中起关键作用。在 HBsAg 阳性的转基因小鼠中，从慢性肝炎发展到 HCC 的过程中，肝干细胞群体被激活，其相关标志物表达发生变化。研究发现，PreS1 蛋白可诱导正常肝细胞中癌症干细胞（CSC）标志物 CD133 和 CD117 的表达，激活 CSC 相关基因，促进癌症干细胞的产生和自我更新。此外，HBsAg 还可通过下调 miR - 203a 促进 HCC 进展和肿瘤干性，导致预后不良。

HBsAg 突变体的致癌作用

由于病毒逆转录的自发错误率以及宿主免疫或特定治疗的影响，患者感染过程中会出现多种 HBV 表面蛋白突变体，如 Pre - S1 缺失突变体、Pre - S2 缺失突变体、F141L 点突变、W4P LHB 突变等。多项研究表明，Pre - S 突变体与 HCC 风险增加显著相关，其中 Pre - S2 缺失突变体具有较强的致癌性，被视为 HCC 的 “前体病变” 和术后复发的危险因素。

1. Pre - S 缺失突变体：Pre - S1 缺失突变体不仅影响正常 LHB 的编码，还会因缺失区域包含编码 SHB 的 2.1 kb - RNA 启动子，导致 SHB 合成大幅减少。同时，该突变体可使细胞内 HBx、核心蛋白和 DNA 复制水平增加，阻碍病毒蛋白和颗粒的正常分泌，诱导 HCC 发生。此外，HBV Pre - S1 突变体还可通过激活转化生长因子 - α（TGF - α）基因促进肝癌发生。
   Pre - S2 缺失突变体蛋白是一种病毒癌蛋白，在 ER 内积累形成 II 型毛玻璃样肝细胞（GGH），这是慢性 HBV 感染晚期肝细胞和癌前病变的形态学标志。研究显示，携带 II 型 GGH 的 HCC 患者复发率和死亡率更高。Pre - S2 突变体可通过内质网应激引发氧化 DNA 损伤和基因组不稳定，激活 VEGF/Akt/mTOR 和 NF - κB/COX - 2 信号通路，增强 HBx 和 HBsAg 的致癌作用。此外，它还能通过与 c - Jun 激活域结合蛋白 1（JAB 1）相互作用，降解细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p27，使肿瘤抑制蛋白视网膜母细胞瘤（Rb）过度磷酸化，促进细胞周期从 G1 期进展到 S 期，增强 AP - 1 的转录活性和细胞增殖。同时，这种相互作用还会导致 JAB 1 核转位，激活 p27/Rb/Cdk 2 / 细胞周期蛋白 A 和 D 通路，促进细胞周期进展和中心体过度复制，增加肝细胞染色体不稳定性和基因突变的可能性。

2. 其他突变体：除 Pre - S 缺失突变体，Pre - S/S 区域还有其他突变体也与 HCC 发病相关。例如，F141L 点突变可抑制 p53 和 p21 通路，损害 G1/S 期细胞周期检查点，促进突变积累，进而导致 HCC 发生，同时还能上调细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和细胞周期蛋白 A，促进细胞周期进展和细胞增殖。组合突变在 HCC 患者中也较为常见，Pre - S2 起始密码子（M120）和 F141L 的双突变比单 F141L 突变具有更强的细胞增殖和集落形成能力。研究还发现，男性是 HCC 的独立危险因素，HBsAg 突变体在性别特异性肿瘤发生机制中起作用，如 Pre - S1 区域的 W4P LHB 突变可通过 IL - 6 依赖途径促进男性慢性乙型肝炎（CHB）患者的 HCC 进展，而雌激素可抑制 W4P LHB 诱导的肿瘤生长，为男性 HCC 患者的治疗提供了新的思路。

HBsAg 的临床意义

1. 预测 HCC 进展：HCC 的发生风险与多种因素相关，如性别、年龄、HBV 基因型、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平、乙肝 e 抗原（HBeAg）状态和 HBV DNA 水平等。对于 HBV DNA 水平低于 2000 IU/mL 的患者，目前缺乏有效的预测 HCC 风险的标志物。研究发现，HBsAg 水平对预测非活动期 HBV 感染具有重要价值，高水平的 HBsAg（≥1000 IU/mL）是 HCC 发生的独立危险因素，与 HBV DNA 水平在预测 HCC 发生方面具有互补作用。此外，HBsAg 水平还可作为区分慢性感染和肝炎阶段的标志物，LHB 与 MHB 的比值比总 HBsAg 水平更能反映疾病阶段，低 LHB 比值更能准确预测非活动期携带者状态，量化 HBsAg 组分有望成为预防 HCC 发生的新方法。

2. 作为 HCC 风险预测的生物标志物：甲胎蛋白（AFP）是目前临床检测和随访 HCC 最常用的血清标志物，但约三分之一的 HCC 患者 AFP 水平正常，因此需要寻找更可靠的血清生物标志物。多项研究表明，Pre - S 突变体具有致癌潜力，在 HCC 患者血液中 Pre - S 基因缺失的发生率显著高于乙肝或肝硬化患者。Pre - S2 缺失突变体 LHB 与 HBV 相关 HCC 密切相关，与 II 型 GGH 的组织学形态相关，且患者术后复发时血清 Pre - S2 突变体 LHB 水平会显著升高。Cox 回归分析显示，血清 Pre - S2 突变体水平与 AJCC 肿瘤分期相结合，可有效预测 HCC 复发风险。因此，Pre - S2 突变体 LHB 有望成为预测 CHB 患者 HCC 发生和术后复发风险的潜在血清生物标志物，与 AFP 和异常凝血酶原（DCP）等其他高风险标志物联合使用，可提高预测的准确性。

治疗 HBV 相关 HCC 的药物研究

在我国，HBV 感染是 HCC 的主要病因，对于 HBV 相关 HCC 患者，抗病毒治疗对降低死亡率和复发率至关重要。目前临床使用的抗病毒药物主要包括核苷（酸）类似物和干扰素药物，它们通过抑制病毒复制、减轻肝脏损伤来发挥作用。
除了现有药物，处于实验阶段的治疗方法包括 entry inhibitors、RNA 干扰剂、衣壳组装调节剂和免疫调节方法等。Entry inhibitors 如 Bulevirtide、Hepalatide 和 Burfiralimab，通过与 NTCP 竞争性不可逆结合，抑制 HBV 进入宿主细胞。核酸聚合物（NAPs）如 REP - 2139、REP - 2165、GST - HG131 和 LP - 128，可抑制 SVPs 的组装或分泌，降低 HBsAg 水平；衣壳组装调节剂（CAMs）如 Morphothiadin、GST - HG141、Canocapavir、ABI - H3733 和 ABI - 4334，通过变构结合核心二聚体干扰衣壳组装，破坏 pgRNA 的封装。反义寡核苷酸（ASOs）如 Bepirovirsen（GSK836，GSK3228836）和 AHB - 137，以及小干扰 RNA（siRNA）如 JNJ - 3989（ARO - HBV）、AB - 729、Vir - 2218（BRII - 835）等，通过特异性靶向 HBV RNA，减少病毒蛋白合成，降低 HBsAg 水平，在临床 I 期和 II 期试验中显示出良好的疗效和较低的治疗后反弹率。此外，还有针对 cccDNA 的基因编辑药物 EBT107 和 PBGENE - HBV，以及免疫调节药物如 TLR 7 激动剂、TLR8 激动剂、免疫检查点抑制剂和治疗性疫苗等，这些药物旨在恢复和增强 HBV 特异性免疫反应，目前正在不断研究和评估中。

结论与展望

HBsAg 在 HBV 相关 HCC 的发生、发展和术后复发中发挥着重要作用，其通过影响细胞增殖、内质网应激、细胞周期调控、代谢重编程和免疫抑制等多种细胞过程，促进 HCC 的发生和发展。虽然目前对 HBsAg 的研究取得了一定进展，但仍有许多机制尚未完全揭示，对 HBsAg 在肿瘤免疫微环境和肿瘤代谢方面的影响也有待进一步深入研究。
在临床方面，测量 HBsAg 水平对指导 HCC 的预防用药、确定药物治疗时机、评估治疗效果和停药具有重要的参考价值。未来的研究可基于 HBsAg 诱导的异常表达基因或蛋白，开发针对性的治疗策略，如靶向基因编辑、特异性蛋白受体抑制剂和致癌通路关键转导因子的靶向阻断等，并将这些方法与传统抗肿瘤治疗相结合，有望延缓肿瘤进展，延长患者生存期。