综述：肝硬化恶心呕吐管理方案的机制综述 —— 最佳实践、资源与创新

这篇综述聚焦肝硬化患者恶心呕吐管理，探讨多种止吐药物的作用机制、使用策略及研究现状，涵盖 5-HT3拮抗剂、促动力药等。同时介绍非药物疗法，强调治疗需结合药理机制与患者沟通，为临床治疗提供参考。

　　

肝硬化患者恶心呕吐管理的研究背景

肝硬化是一种严重的疾病，患者常遭受多种症状困扰，这些症状对其身体功能和生活质量产生显著影响。在众多症状中，恶心和呕吐较为常见，在代偿期肝硬化患者中的发生率为 10 - 30%，而在失代偿期患者中，这一比例超过 50%。由于获取姑息治疗存在障碍，对这些症状的复杂管理需求往往难以得到满足。近期指南虽对失代偿期肝硬化患者恶心和呕吐的管理给出了初步指导，但仍需进一步深入研究。本综述旨在对现有止吐药物进行机制综述，探讨实际使用策略，并明确未来研究方向，以补充指南内容，为临床实践提供更全面的参考。

恶心和呕吐的病理生理学

恶心和呕吐（NV）的病理生理过程极为复杂，涉及肠道 - 脑轴的多个方面。多种神经递质及其相应受体参与其中，包括但不限于血清素（5 - HT₃）、多巴胺（D₂和 D₃）、阿片类（μ 和 κ）、组胺（H₁）以及神经激肽（NK₁），这些都为药物治疗提供了靶点 。理解现有止吐药的基本药理机制，对于制定治疗策略和评估风险至关重要。在治疗 NV 时，除了药物治疗，还需优化并发的神经胃肠疾病和加重因素，如腹水、疼痛、情绪障碍和睡眠障碍等，这样才能在避免其他不良反应的同时，最大程度地缓解症状。

实际策略

对 NV 的评估应按照近期指南建议，进行详细的病史采集和体格检查，同时评估和处理加重因素。后续的药物治疗则需根据药物的作用机制、代谢特点和副作用进行调整，始终将患者的治疗目标牢记于心。

药物治疗

1. 昂丹司琼（Ondansetron）：昂丹司琼是一种常用的止吐药，在化疗诱导的恶心呕吐（CINV）、术后恶心呕吐（PONV）以及一般急诊 NV 治疗中发挥着重要作用。它通过拮抗 5 - HT₃受体来发挥作用，该受体在迷走神经传入纤维上大量存在 。昂丹司琼通常具有良好的治疗和安全性，不过，它会经过显著的肝脏代谢，因此在肝损伤患者中必须调整剂量，对于 Child - Turcotte - Pugh（CTP） C 级肝硬化患者，建议最大口服剂量为 8mg / 天。目前针对昂丹司琼在肝硬化患者中的研究较少，其使用可能会导致便秘，尤其是对于有肝性脑病（HE）病史的患者 。使用静脉注射昂丹司琼还可能导致心电图 QT 间期延长，不过适当剂量的口服给药可降低这种风险。近期指南将昂丹司琼列为失代偿期肝硬化 NV 的一线药物治疗选择，但需注意剂量调整和便秘的预防与管理。由于缺乏大规模随机数据，进一步研究昂丹司琼在肝硬化患者中的作用、副作用和益处十分必要。
2. 促动力药：甲氧氯普胺（Metoclopramide）/ 氟哌啶醇（Haloperidol）和普芦卡必利（Prucalopride）：氟哌啶醇和甲氧氯普胺通过拮抗多巴胺（D₂）发挥止吐作用，在短期内治疗 NV 较为有效。不同的是，甲氧氯普胺还具有显著的 5 - HT₃拮抗 / 5 - HT₄激动作用，能从多个方面治疗恶心和呕吐。对于严重肝损伤（CTP - B 或 C 级）患者，甲氧氯普胺需减量 50% 。长期高剂量使用这两种药物可能会导致锥体外系症状和迟发性运动障碍，限制了它们的长期使用，其中甲氧氯普胺建议连续使用不超过 12 周 。它们的使用还可能导致 QT 间期延长和罕见的神经阻滞剂恶性综合征 。目前关于这两种药物在肝病患者中的数据有限，但有研究表明它们在部分情况下对改善症状有一定效果 。普芦卡必利是一种相对较新的促动力药，通过 5 - HT₄激动发挥作用，与甲氧氯普胺不同，它对近端和远端肠道都有促进蠕动的作用，且避免了中枢多巴胺能副作用 。普芦卡必利在治疗胃轻瘫方面优于不治疗，其安全性较好，但可能会引起头痛、痉挛和恶心等不良反应，还需关注患者的情绪障碍和自杀意念 。普芦卡必利主要经肾脏代谢，对肝硬化患者来说是一个有吸引力的促动力药选择，但目前还需要更多研究来评估其在这一人群中的使用效果。由于甲氧氯普胺在多个方面有一定优势且有部分肝脏特异性数据，在这一患者群体中相对更优于氟哌啶醇。使用时需注意剂量调整和短期使用，以平衡风险和益处。而普芦卡必利虽有潜力，但在推荐用于肝病患者之前，还需要更多研究，尤其是关注情绪障碍方面的问题。
3. 非典型抗精神病药：奥氮平（Olanzapine）：奥氮平属于非典型抗精神病药，对多种受体有活性，主要作用于 D₂、H₁和 5 - HT - 2 拮抗 。多项研究表明，奥氮平在治疗腹腔内疾病（如癌症或肠梗阻）患者的恶心方面有效，还能增加食物摄入量、改善睡眠效率，并降低止吐药物的剂量和成本 。奥氮平安全性相对较好，常见的不良反应为嗜睡和便秘，在成人汇总研究中未发现其会导致 QT 间期延长 。不过，长期使用奥氮平可能会导致 10 - 50% 的患者出现肝酶异常，但通常无症状、程度较轻且具有自限性 。值得注意的是，长期使用包括奥氮平在内的非典型抗精神病药，与脂质代谢改变、体重增加、代谢综合征和脂肪肝有关 。奥氮平口服生物利用度良好，主要在肝脏通过葡萄糖醛酸化以及部分 CYP1A2 和 CYP3A4 代谢 。在 CTP - B 级肝硬化患者中，其暴露时间和最大血浆浓度会增加。虽然 FDA 未明确要求调整剂量，但建议在肝损伤患者中谨慎使用，与氟西汀合用时应降低剂量至 2.5 - 5mg 。目前尚无研究评估奥氮平在肝硬化患者中治疗恶心和呕吐的效果，但考虑到其安全性和对并发情绪障碍或厌食患者的潜在作用，对于终末期难治性症状或腹腔内病变患者可能有一定价值。使用时应从低剂量开始，最好在夜间服用，以避免白天嗜睡。未来还需要更多研究来评估其在不同程度肝硬化患者中的作用。
4. 吩噻嗪类：丙氯拉嗪（Prochlorperazine）和异丙嗪（Promethazine）：丙氯拉嗪和异丙嗪属于吩噻嗪类药物，不仅常用于治疗恶心，还可用于偏头痛的急性发作治疗 。它们对多巴胺（D₂）、组胺（H₁）和乙酰胆碱（M₁）都有抑制作用，但作用程度和副作用有所不同 。异丙嗪主要通过 H₁抑制发挥作用，M₁抑制作用较弱，D₂抑制作用最小，常用于治疗晕动病或上呼吸道症状，常见副作用有嗜睡、口干、肠道和膀胱蠕动减弱 。丙氯拉嗪则主要通过 D₂抑制发挥作用，H₁抑制作用较轻，M₁抑制作用最小，使用可能会导致不安、静坐不能和较少见的肌张力障碍 。这两种药物口服生物利用度较低，首过代谢较高 。FDA 虽未针对肝损伤患者给出具体剂量调整建议，但考虑到首过代谢，它们在肝病患者中可能会受到影响 。异丙嗪未被证实与肝损伤有关，丙氯拉嗪导致肝酶升高的情况较为罕见，且通常在继续用药过程中会改善 。目前尚无专门针对这两种药物在肝硬化患者中使用的研究。鉴于在肝硬化患者中缺乏数据和首过代谢的影响，使用这两种药物时需考虑潜在不良反应，并与患者充分讨论风险和益处。由于抗胆碱能药物会增加肝性脑病的风险，对于失代偿期患者，异丙嗪的使用可能受到较大限制。如果在失代偿期肝硬化患者中使用这类药物，丙氯拉嗪相对更合适，并需适当监测患者是否出现不安症状。近期指南还建议，对于黄疸明显的患者应避免使用，以降低胆汁淤积性损伤的风险。未来需要更多研究来明确它们在肝硬化患者中的作用。
5. 东莨菪碱（Hyoscine）、格隆溴铵（Glycopyrrolate）：东莨菪碱和格隆溴铵主要通过抗胆碱能（M₁）机制发挥止吐作用 。东莨菪碱常用 72 小时贴片，用于缓解晕动病或术后恶心，副作用包括口干、便秘、尿潴留和嗜睡等中枢效应 。格隆溴铵虽也有外周抗胆碱能作用，但因其化学结构使其较难穿过血脑屏障，中枢神经系统副作用较少 。它有口服和静脉注射两种剂型，常用于插管期间或临终关怀时，以减少唾液、气道和上胃分泌物 。在这一患者群体中，应优先选择其他止吐药物，避免使用具有主要抗胆碱能作用的药物，以降低嗜睡、便秘和肝性脑病的风险 。格隆溴铵可在临终关怀和姑息性拔管时使用，目的是减少上呼吸道和胃肠道分泌物。
6. GABA 信号：加巴喷丁（Gabapentin）和巴氯芬（Baclofen）：γ - 氨基丁酸（GABA）在肠道 - 脑轴信号传导中发挥作用，促使人们评估加巴喷丁（GABA 类似物）和巴氯芬（GABAB 受体激动剂）等药物在治疗恶心以及多种神经胃肠和运动障碍方面的效果 。这两种药物还可用于酒精使用障碍的非标签治疗，巴氯芬还可治疗肌肉痉挛，加巴喷丁可治疗神经病变 。加巴喷丁在减少术后恶心呕吐和疼痛严重程度方面有一定效果，对化疗引起的急性和延迟性恶心也有改善作用 。此外，近期的系统评价和荟萃分析表明，加巴喷丁在治疗瘙痒方面也有潜在益处 。加巴喷丁的药代动力学主要依赖肾功能，肝损伤时无需调整剂量，但随着剂量增加，可能会出现头晕和嗜睡等不良反应，因此在肝病患者中使用时需谨慎并监测剂量 。由于目前缺乏加巴喷丁在这一人群中治疗一般恶心和呕吐的研究，其他止吐药应作为首选。但对于同时患有神经病理性疼痛、瘙痒或酒精使用障碍的患者，在密切监测中枢效应的情况下，加巴喷丁因其良好的代谢特性可能会发挥一定作用。巴氯芬传统上用于治疗痉挛性疾病，动物研究表明它对减少化疗诱导的呕吐有一定效果 。在人体研究中，其非标签用于恶心和呕吐的治疗主要体现在减少下食管括约肌松弛，从而改善嗳气障碍、反刍综合征和胃食管反流病（GERD）的症状 。巴氯芬在肾功能受损时需要调整剂量，在肝损伤时无需调整 。常见的不良反应包括肌肉无力、嗜睡和恶心 。在慢性肝病患者中，巴氯芬用于治疗肌肉痉挛的研究数据较多，与安慰剂相比，在剂量滴定至 30mg / 天时，恶心、便秘或嗜睡等不良反应并无差异 。巴氯芬在酒精使用障碍的治疗中也有一定作用，是近期美国胃肠病学会（ACG）指南中唯一被 “推荐” 而非 “建议” 用于酒精使用障碍治疗的药物 。同样，由于缺乏巴氯芬在这一人群中治疗一般恶心和呕吐的研究，其他止吐药应优先考虑。但对于有其他并发适应症（如肌肉痉挛、酒精使用障碍）的患者，在监测头晕和头痛等潜在副作用的情况下，巴氯芬可能会有一定作用。
7. 皮质类固醇（Corticosteroids）：皮质类固醇疗法（如地塞米松）常用于治疗术后恶心和预防化疗诱导的恶心呕吐，尤其是与 NK₁拮抗剂和 5 - HT - 3 拮抗剂联合使用时 。皮质类固醇通过多种机制发挥作用，包括调节炎症（抑制前列腺素）、调节血清素和 NK₁/2 受体蛋白信号传导，以及调节中枢下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴 。在多种肝脏炎症性疾病（如自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、急性肝衰竭、慢性肝衰竭急性加重）的治疗研究中，重点通常是生存和肝功能结果，而非症状性结果。不过，在肝细胞癌患者经动脉化疗栓塞（TACE）后，皮质类固醇在 NV 管理方面有一定研究，结果表明其可降低恶心和呕吐、发热、术后疼痛和肝性脑病的发生率 。皮质类固醇有多种系统不良反应，尤其是长期使用时，因此应仅在明确适应症的情况下谨慎用于肝病患者。但在治疗或缓解可能导致症状性恶心的急性炎症或疼痛情况（如与肝包膜相关的局部区域治疗或恶性疼痛）时，皮质类固醇可能会有一定益处。未来还需要更多研究来明确皮质类固醇在其他急性炎症性疾病中用于症状控制的作用。
8. 神经激肽（NK - 1）：神经激肽 - 1 拮抗剂经 FDA 批准用于 CINV 和 PONV 的治疗，对呕吐症状的缓解效果优于恶心 。它未被批准用于一般恶心和呕吐的治疗，因此使用并不普遍 。有趣的是，常见的 NK - 1 拮抗剂阿瑞匹坦（Aprepitant）在治疗癌症患者严重难治性瘙痒方面有一定非标签应用潜力 。阿瑞匹坦安全性相对较好，可能会增加疲劳和打嗝的发生几率，与高剂量类固醇合用时，严重感染的发生率会增加 。阿瑞匹坦通过 CYP1A2、2C19 和 3A4 在肝脏代谢，代谢产物经肾脏排出 。在轻度至中度肝损伤（CTP 评分≤9）患者中无需调整剂量，但在严重肝损伤（CTP>9）患者中，由于缺乏数据，建议避免使用 。鉴于 FDA 的批准情况，NK - 1 拮抗剂目前主要用于化疗相关情况，在肝硬化患者中的应用还需要更多研究。不过，其良好的安全性和对同时患有恶心和瘙痒患者的潜在作用，使其成为一个有吸引力的研究对象。
9. 大麻素（Cannabinoids）：内源性大麻素系统及其 CB₁和 CB₂受体是当前研究的热点领域，在多种疾病（包括胃肠道疾病、肝脏疾病和一般症状管理）中都显示出潜在作用 。大麻植物及其两种成分 Δ⁹ - 四氢大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD）在部分地区已可合法使用 。目前，半合成 / 合成大麻素（如屈大麻酚、那比伦）仅被 FDA 批准用于接受化疗的患者和艾滋病患者并发体重减轻和厌食时的恶心和呕吐治疗 。CBD 仅被批准用于治疗某些癫痫综合征 。它们通过激活 CB₁受体发挥作用，该受体在中枢和外周均有分布，并可调节 5 - HT - 1/3、D₂和瞬时受体电位香草酸亚型 1（TRPV1） 。在肝脏中，CB₁受体与代谢和再生途径有关，一些小型观察性研究探索了其在脂肪肝疾病中的作用 。但近期指南基于观察性研究中 CB₁上调对纤维化、肝性脑病和腹水的影响存在不确定性，对大麻素的使用持谨慎态度，强调需要更大规模的对照试验数据 。大麻素的已知急性不良反应包括口干、头痛、嗜睡和头晕，这对有 HE 病史的患者可能存在风险 。长期高剂量使用可能会导致失调，引发矛盾性呕吐综合征（即大麻素呕吐综合征） 。屈大麻酚和 CBD 均未被证实与临床明显的肝损伤或黄疸有关，但屈大麻酚和高剂量 CBD 可能会导致短暂的肝酶升高 。在中度至重度肝损伤患者中，FDA 建议对 CBD 进行剂量调整，对屈大麻酚则仅提出谨慎用药的建议 。尽管大麻素在多个方面有潜在应用，但这仍是一个研究和监管不断变化的领域。考虑到先前研究、安全性问题和对移植候选资格的潜在影响，在使用大麻素产品时应谨慎。如需使用，近期指南建议选择口服制剂，以避免吸入或吸烟可能带来的有害呼吸影响。未来还需要更多研究来明确其在不同程度肝病患者中的安全使用方法。
10. 神经调节剂（Neuromodulators）：本综述简要提及神经调节剂，并非将其作为治疗恶心和呕吐的特定药物，而是为了强调理解和开发针对肠道 - 脑相互作用障碍（DGBIs）的治疗策略的重要性，这些障碍可能导致恶心和呕吐症状 。近期的一项综述指出，DGBIs 在肝病患者中较为常见，三环类抗抑郁药（TCAs）、非典型抗抑郁药（如米氮平）和 5 - 羟色胺 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）等药物可能是潜在的治疗选择 。这些药物不仅对 DGBIs 有神经调节作用，还可治疗情绪障碍和神经病理性疼痛 。然而，目前