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这篇综述聚焦膝骨关节炎（KOA），深入探讨了 MAPK 信号通路在其中的作用。通过分析相关活性因子、酶等，阐述其对关节软骨细胞功能和炎症反应的调节机制，为 KOA 治疗提供潜在靶点和新思路。
膝骨关节炎（KOA）概述
膝骨关节炎是一种常见的慢性退行性疾病，在全球范围内发病率逐年上升。预计到 2050 年，全球患病人数将达到 6.42 亿。其发病与多种因素相关，如创伤、肥胖、衰老、压力和遗传等。这些因素破坏关节内环境稳定和关节软骨，引发一系列病理变化。
KOA 的发病机制复杂，涉及细胞因子、生长因子和信号通路的相互作用。关节软骨细胞代谢失衡，细胞外基质（ECM）合成异常，以及炎症反应等，共同推动疾病发展。根据主要病理生理学特征，KOA 可分为基于软骨分解、骨重建、炎症和疼痛的四种亚型。
MAPK 信号通路简介
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应是高度保守的信号通路，在介导细胞对各种刺激的反应中起关键作用。它通过由蛋白激酶组成的三层系统，将细胞表面信号传递到细胞核，调节基因表达和细胞行为。MAPK 信号通路有四个分支：细胞外信号调节激酶（ERK）、p38、c-Jun 氨基末端激酶（JNK）和 ERK5。该通路参与细胞增殖、死亡、分化和炎症反应等多种生物学过程，在维持细胞内稳态方面至关重要。异常的 MAPK 信号与多种疾病相关，在 KOA 发病机制中也扮演重要角色。
影响 KOA 中 MAPK 信号通路表达的相关因素
胰岛素样生长因子 - 1（IGF-1）是一种强大的生长因子，能促进软骨细胞增殖和基质产生，对软骨生长和修复至关重要。它激活 MAPK 信号通路，减轻炎症，促进软骨修复，在骨和软骨再生中具有剂量依赖性作用。高剂量 IGF-1 利于软骨形成和整合，低剂量更能刺激软骨下骨（SB）形成。丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶 - 1（MKP-1）抑制 IGF-1 信号，可能成为治疗 KOA 的靶点，提高基于 IGF-1 治疗的效果。
基质金属蛋白酶（MMPs）和含血小板反应蛋白基序的解聚素样金属蛋白酶（ADAMTS）是 KOA 发病机制中的关键蛋白水解酶。MMP 家族如 MMP-1、MMP-9 和 MMP-13 等，是软骨基质降解的主要参与者。在 KOA 中，MMP-1 表达升高，MMP-9 分泌增加加速关节炎反应和软骨退变，MMP-13 影响关节软骨的退行性变化。软骨下成骨细胞可调节软骨细胞中 ADAMTS 和 MMPs 的表达，并调控 MAPK 信号通路。
细胞产生的细胞外囊泡是携带生物活性分子的膜结合结构，可作为细胞间信使。细胞外囊泡中的微小 RNA（miRNA）参与细胞间通讯，与 KOA 发病机制有关。KEGG 通路富集分析显示，MAPK 信号通路、细胞黏附斑和 FoxO 信号通路在差异表达的 miRNA 靶基因中显著富集，为 KOA 的诊断和治疗提供新方向。
血管内皮生长因子（VEGF）是血管通透性的关键调节因子，促进细胞迁移、增殖和存活。VEGF 通过 VEGF 信号通路影响血管生成，该通路包括 Ras/MAPK 级联反应。关节软骨退变与 VEGFA/VEGF2 信号通路表达相关，VEGF 激活 p38-MAPK，引发慢性炎症，促进内皮细胞迁移。
MAPK 信号通路各分支在 KOA 中的作用
MAPK/ERK 信号通路在软骨修复和软骨过度生长、骨软骨病形成中均有涉及。机械应力通过激活 MAPK 通路和 Ras/raf 依赖的 ERK1/2，诱导 Runx2 转录因子活化，促进成骨细胞分化。
MAPK/p38 信号通路与软骨退变有关，其激活可导致线粒体功能障碍，引发氧化应激和细胞凋亡，释放炎症介质，促进软骨退变。
MAPK/JNK 信号通路与软骨退变和细胞外基质降解相关。在骨关节炎体外模型中，Gremlin-1 通过激活 MAPK 信号通路，诱导细胞炎症和 ECM 降解。
MAPK/ERK5 信号通路在软骨细胞增殖和分化中起关键作用。特定条件下，流体剪切应力通过激活 ERK5 信号通路，维持成骨细胞结构和功能，促进其增殖。随着骨关节炎加重，IL-1β 增加 Wnt5a 表达，通过 JNK 信号通路提高基质金属蛋白酶的产生。
MAPK 信号通路对 KOA 中关节软骨细胞功能和炎症反应的调节机制
关节软骨细胞负责软骨基质分解和合成的动态平衡，维持正常软骨结构和功能。MAPK 信号通路对软骨细胞生物学有多方面影响。一方面，它可激活转录因子 AP-1 和 CREB，促进软骨基质蛋白如蛋白聚糖和 II 型胶原的产生，维持软骨结构和功能；另一方面，激活降解酶如 MMPs 和 ADAMTS，导致软骨基质降解，加速软骨退变；还可诱导软骨细胞凋亡，进一步加重软骨损伤。
RANKL 激活可触发 ERK、p38 和 JNK 的磷酸化，参与破骨细胞分化。抑制 ERK 活性可抑制 RANKL 诱导的破骨细胞标记基因表达，表明 ERK 信号在破骨细胞生成中起关键作用。
成纤维细胞生长因子 2（FGF-2）对软骨退变过程影响复杂。在健康软骨中，它诱导 Sox9 表达，维持软骨稳态，但 MKK/MEK1/2 抑制剂 U0126 阻断 Sox9 诱导，说明 ERK 通路对软骨细胞表型表达至关重要。同时，ERK 和 p38 信号通路都需激活来阻断 FGF 诱导的软骨细胞发育，表明它们参与软骨形成和软骨稳态维持。
MAPK 信号通路在 KOA 炎症反应中也起关键作用。激活该通路可产生肿瘤坏死因子 α、白细胞介素 - 6 和白细胞介素 - 1β 等炎症因子，这些炎症因子进一步激活 MAPK 通路，形成恶性循环，促进软骨基质降解和软骨细胞凋亡，破坏软骨结构和功能。
在 KOA 中，炎症相关基因环氧化酶 - 2 表达增加，前列腺素 E2 负调节炎症基因表达和细胞增殖，白细胞介素 - 1 促进细胞外基质分解。MMP-13 表达升高是炎症的标志，炎症因子可改变软骨细胞的合成代谢行为。MAPK 通路对炎症过程的调节具有多面性，ERK 和 p38 通路通常被认为促进细胞凋亡，而抑制 JNK 可减轻缺血相关细胞死亡。在兔膝骨关节炎模型中，PD198306 可减少软骨损伤和炎症因子水平。活性氧（ROS）在 KOA 发病过程中水平升高，促进炎症和细胞凋亡，加剧软骨细胞损伤和软骨基质降解。
总结与展望
MAPK 信号通路在 KOA 的病理生理过程中发挥重要作用，其不同分支在软骨代谢、细胞凋亡和炎症反应等方面扮演不同角色。深入研究 MAPK 信号通路在 KOA 中的作用机制，有助于发现新的药物靶点，开发针对性治疗策略。目前虽然对该通路有了一定了解，但仍需进一步研究其在 KOA 中的复杂调控机制，为临床治疗提供更坚实的理论基础，改善 KOA 患者的生活质量。
