编辑推荐：
这篇综述聚焦杀虫剂对睾丸健康的影响，详细探讨其损伤睾丸的多种机制，如氧化应激、内分泌干扰等，同时介绍了具有保护作用的天然产物，为深入研究杀虫剂危害及防护提供了全面视角，值得一读。
杀虫剂的广泛应用与危害
在农业和公共卫生领域，杀虫剂是控制害虫、保障作物产量的重要化学物质。然而，其广泛使用也带来诸多问题。全球市场上，杀虫剂种类繁多，包括拟除虫菊酯、有机磷、苯基吡唑、苯甲酰脲、亚甲基二氧苯基和有机氯等 ，人们和动物在日常生活中会通过食物、水、空气和受污染的牛奶等途径，直接或间接接触到这些杀虫剂。
杀虫剂对人体健康存在诸多危害，不仅会引发头痛、恶心、皮肤和眼睛刺激等症状，还可能导致急性和 / 或慢性中毒。更严重的是，杀虫剂会影响人体的生殖系统，干扰内分泌，导致生育能力下降甚至不育。这一问题引发了广泛关注，因为生殖系统紊乱对人类繁衍意义重大。
杀虫剂的化学分类及特性
杀虫剂主要分为拟除虫菊酯、有机氯、有机磷、氨基甲酸酯、昆虫生长调节剂和新烟碱类等几大类。
拟除虫菊酯是人工合成的化学物质，与天然除虫菊酯相似，来源于除虫菊属植物的花朵。它主要作用于昆虫神经系统的电压门控钠通道，根据其分子结构中醇取代基的不同，可分为 1 型和 2 型。1 型缺乏 α- 氰基，2 型含有 α- 氰基 - 3 - 苯氧基苄醇（-CN），杀虫活性更强，毒性也更高。常见的拟除虫菊酯产品有联苯菊酯、溴氰菊酯、氯菊酯等 。
有机氯杀虫剂主要作用于神经系统，与钠通道结合，延迟钠失活，干扰神经冲动传导。它可分为 DDT 及其类似物、六氯苯（BHC）异构体和环二烯化合物三大类。其中，DDT 及其异构体、代谢物毒性较强且持久；γ- 六氯环己烷（γ-HCH，林丹）杀虫活性显著，在农业中广泛应用；环二烯化合物包括艾氏剂、狄氏剂、氯丹等多种成分 。
有机磷（Ops）是全球使用最广泛的杀虫剂之一，由磷酸或硫代磷酸与醇酯化反应生成。它不仅用于杀虫，还是神经毒剂的重要成分，在塑料 izer、溶剂和阻燃剂生产中也有应用。有机磷的杀虫原理是不可逆地抑制神经乙酰胆碱酯酶（AChE），导致乙酰胆碱（Ach）积累，过度刺激中枢神经系统的烟碱受体，最终使昆虫死亡 。因其结构特点，有机磷对非靶标物种如人类也具有潜在毒性。根据结构不同，有机磷可分为脂肪族、苯基和杂环类。
氨基甲酸酯既用作杀虫剂，也用于治疗阿尔茨海默病、青光眼和重症肌无力等疾病。它通过可逆性抑制乙酰胆碱酯酶发挥杀虫作用，与 AChE 结合后形成稳定的氨甲酰化 AChE，使酶失活 。常见的含氨基甲酸酯功能基团的杀虫剂有仲丁威、甲萘威和克百威等。
昆虫生长调节剂包括保幼激素类似物（JHA）、几丁质合成酶抑制剂（CSIs，主要是苯甲酰脲 BPU）和蜕皮激素激动剂（EAs）。JHA 可控制成年害虫和病媒，通过延长幼虫期、杀死蛹等方式发挥作用；CSIs 在综合害虫管理（IPM）中广泛应用，如除虫脲是首个商业化产品，诺瓦隆是第二代 BPU；蜕皮激素激动剂如虫酰肼，可干扰昆虫正常蜕皮过程，杀死害虫 。
新烟碱类选择性作用于昆虫烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs），介导昆虫中枢神经系统的快速兴奋性突触传递。市场上常见的新烟碱类有含五元环系统的吡虫啉、六元环的噻虫嗪和非环状的啶虫脒等 。
杀虫剂的药代动力学
杀虫剂的药代动力学研究其在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，这对于评估其对人类健康和环境的毒理学影响及风险至关重要。
杀虫剂主要通过摄入、皮肤接触和吸入进入生物体。进入体内后，会分布到多个组织。例如，有机磷类的毒死蜱和二嗪农易被吸收，且同时使用时会竞争代谢途径，影响彼此的药代动力学特征 。
杀虫剂的代谢主要在肝脏进行，由细胞色素 P450（CYP）酶催化。部分杀虫剂既是这些酶的底物，也是抑制剂，影响自身和其他物质的降解。有些杀虫剂经代谢转化为更有害的代谢物，而有些则被解毒。如毒死蜱会转化为具有活性的毒死蜱氧磷，抑制 AChE 。新烟碱类因对昆虫 nAChRs 具有选择性，在哺乳动物体内代谢产生的毒性相对较低。
最后，杀虫剂及其代谢物通过尿液或粪便排出体外。不同杀虫剂的排出速率不同，这取决于其化学特性。有机磷类杀虫剂通过尿液排出，药代动力学模型可根据尿排泄数据估算其剂量。研究表明，杀虫剂的排泄速率可预测长期暴露风险，化学物质的半衰期决定了其消除速率，进而影响其有效性和在体内的蓄积倾向 。
杀虫剂的药理特性
尽管杀虫剂根据化学结构分类，但它们的药理作用有相似之处，主要表现为内分泌干扰，影响生殖激素途径，被认为是潜在的内分泌干扰物 。
有机磷化合物抑制 AChE，导致乙酰胆碱积累，引发急性胆碱能综合征，对动物和人类都有毒性，还会影响生育、生长和发育。在男性中，接触有机磷农药与精液质量差、精子数量和活力降低等问题有关 。研究发现，有机磷诱导的活性氧（ROS）会损伤生殖组织，可能通过抑制 DNA 合成和膜多不饱和脂肪酸代谢相关酶，降低谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽过氧化物酶和抗氧化维生素的活性 。
新烟碱类与尼古丁相关，作用于中枢和外周神经系统的 nAChRs，高浓度时会过度刺激这些受体，导致昆虫麻痹死亡。虽然它们对哺乳动物 nAChRs 亲和力较低，但仍会损害哺乳动物的生殖功能 。尼古丁暴露会诱导氧化应激，损伤生殖器官。
合成拟除虫菊酯在人类中的毒性相对较低，但仍有多种不良影响，包括肾毒性、肝毒性、心脏毒性、免疫毒性和神经毒性。它会诱导氧化应激，影响超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽 S - 转移酶和过氧化氢酶（CAT）等抗氧化酶的活性，同时降低谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性、GSH 水平和某些血浆中的白细胞介素 。拟除虫菊酯通过作用于神经和肌肉细胞的电压门控钠通道，使其无法关闭，过度刺激神经系统来杀死昆虫。
昆虫生长调节剂抑制剂（IGRs）干扰的生化途径在人类中不存在，相对安全，但仍有风险，可能导致动物和人类的器官毒性、内分泌干扰和致畸作用，影响精子发生，导致睾丸损伤 。
杀虫剂导致睾丸损伤的潜在机制
- 氧化应激：氧化应激在杀虫剂导致的睾丸损伤中起重要作用。睾丸组织在接触杀虫剂（如吡虫啉和硫丹）后，ROS 水平会升高。这可能是由于线粒体功能障碍产生过多自由基，或杀虫剂直接造成细胞损伤。睾丸的抗氧化系统，如过氧化氢酶和超氧化物歧化酶等酶，在接触杀虫剂后功能会受损，无法有效对抗 ROS，从而导致氧化损伤 。组织学研究发现，接触杀虫剂会导致睾丸组织中的生殖细胞和生精小管退化。例如，给大鼠服用吡虫啉后，其睾丸表现出严重的氧化应激，脂质过氧化增加，细胞死亡增多。ROS 的增加还会通过损害精子发生、降低精子活力、损伤 DNA 和改变精子形态，对男性不育产生显著影响 。不过，一些化合物（如维生素 D 和百里醌）可保护睾丸组织免受杀虫剂诱导的氧化损伤，它们可能通过降低 ROS 水平或增强抗氧化酶活性来发挥作用。
- 内分泌干扰
- 通过 AR 拮抗作用干扰内分泌：合成拟除虫菊酯、有机磷、氨基甲酸酯和有机氯等杀虫剂是内分泌干扰化学物质（EDCs），会通过内分泌系统的激素失衡对男性生殖系统造成损害 。它们的结构与生殖类固醇激素相似，可与内分泌系统的受体结合，产生直接有害影响，并拮抗其作用，还能影响睾酮和促性腺激素的释放 。例如，DDT、DDE、DDD 和甲氧氯等有机氯杀虫剂已被证明在体内可抑制雄激素受体（AR）依赖的转录活性，AR 拮抗会导致不育，对精子发生产生负面影响 。氯菊酯和溴氰菊酯与 AR 的天然配体睾酮结构相似，能与 AR 形成稳定的配体复合物 。许多动物研究也表明，有机磷通过 AR 拮抗作用对生殖系统产生负面影响 。此外，氨基甲酸酯类除草剂氯苯胺灵可抑制细胞质中配体结合的 AR 二聚化，产生内分泌干扰效应 。
- 通过下丘脑 - 垂体 - 睾丸轴干扰内分泌：杀虫剂还会通过干扰促性腺激素（如黄体生成素 LH 和卵泡刺激素 FSH）的合成和释放，影响男性生殖系统 。正常情况下，下丘脑释放促性腺激素释放激素（GnRH），刺激这些激素的合成和分泌 。DDT 除了与性类固醇受体直接相互作用外，还会破坏下丘脑 - 垂体 - 睾丸轴，导致睾丸产生的睾酮水平降低，进而使促性腺激素水平升高，血清 LH 和 FSH 水平上升 。研究发现，急性和慢性接触有机磷后，血浆 FSH、LH 和生长激素（GH）水平会下降 。氨基甲酸酯类杀虫剂克百威通过可逆性抑制神经递质乙酰胆碱（AChE），导致 AChE 在脑突触和神经肌肉接头处积累，最终降低血清睾酮浓度和精子数量 。此外，克百威还会干扰下丘脑 - 垂体 - 甲状腺轴（HPT 轴），影响 GnRH、LH 和 / 或 FSH 水平，损害类固醇生成和精子发生 。还有研究认为，克百威可能通过影响 kisspeptin 信号通路，降低血清睾酮水平 。
- 基因毒性和致突变性
- DNA 甲基化：杀虫剂可诱导 DNA 结构改变，导致基因突变并遗传给后代 。DNA 甲基化是一种修饰方式，通过 DNA 甲基转移酶（DNMTs）添加甲基基团，阻止转录因子与基因结合 。甲基化的 DNA 可遗传给后代，产生跨代效应 。对农业工人的研究发现，接触氯菊酯和避蚊胺后，精子中的 DNA 甲基化发生改变 。孕期暴露于阿特拉津除草剂会导致 F3 代睾丸疾病增加，且每一代的甲基化区域不同 。
- 组蛋白修饰：组蛋白是细胞核中形成染色质的重要蛋白质，DNA 缠绕在组蛋白上，转录时解开 。组蛋白可通过甲基化和乙酰化修饰，影响基因的可及性 。研究表明，多菌灵（CBZ）和百菌清等农药可通过组蛋白修饰和 DNA 甲基化，损害小鼠精子发生，同时还具有内分泌干扰作用 。
- 非编码 RNAs：非编码 RNAs，如微小 RNA（miRNAs），是转录后基因表达的重要调节因子 。精子 miRNAs 可能是男性生育能力的潜在标志物 。研究发现，接触 DDT 及其代谢物会导致精子中的 DNA 甲基化、非编码 RNA 和组蛋白保留发生改变 。
- 组织病理学变化：成熟的睾丸由密集卷曲的小管组成，包含生殖细胞和支持细胞，小管间的间质含有巨噬细胞、毛细血管、间质细胞等 。大量证据表明，接触杀虫剂会导致睾丸组织的组织病理学改变，影响生殖健康 。这些改变包括唯支持细胞模式、钙化、结构紊乱、生精减少、生殖细胞发育不全、精细胞停滞、脱落和纤维透明化小管等 。此外，还可能出现生精小管周围固有膜增厚和透明化、淋巴细胞浸润等炎症反应，以及生精小管损伤、生精上皮脱落、血睾屏障（BTB）改变和间质细胞变化，这些都会导致精子发生受损和睾丸功能障碍 。例如，新生大鼠暴露于吡虫啉会导致睾丸损伤、睾酮生成减少、氧化应激水平升高，还会使睾丸重量减轻，生精小管直径和上皮高度减小，管腔直径和间质空间增大，影响精子发生 。伊曲康唑和毒死蜱暴露会导致成年大鼠睾丸组织变化，精子发生受阻，睾丸重量减轻 。马拉硫磷会影响附睾组织形态，损害精子成熟过程 。
- 生殖细胞凋亡：睾丸组织中的生殖细胞包括精原细胞、精母细胞和精子细胞，它们对杀虫剂等不利影响的敏感性不同 。精原细胞是生精上皮中唯一位于血睾屏障外的增殖细胞，对细胞毒性化学物质特别敏感 。凋亡在精子发生过程中对维持睾丸内环境稳定至关重要，正常睾丸中只有少量细胞发生凋亡 。研究发现，凋亡的生殖细胞数量与精子总量密切相关 。例如，溴氰菊酯可导致生殖细胞凋亡，这与氧化应激紊乱和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）水平降低有关 。吡虫啉会抑制 A 型精原细胞的再生，诱导睾丸氧化损伤，导致 DNA 片段化和精原细胞凋亡 。伊曲康唑和毒死蜱联合暴露会导致睾丸生物标志物下降，精子发生受损，这可能与凋亡率增加有关 。马拉硫磷暴露会引发炎症级联反应，增加附睾中的中性粒细胞和巨噬细胞数量，导致精子数量、睾丸精子细胞数量和精子活力下降，同时增加凋亡标记物，促进睾丸组织中的细胞凋亡 。
- 炎症和免疫反应：接触各种杀虫剂会对睾丸健康产生显著影响，引发炎症反应，损害男性生殖功能 。
- 肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）：接触某些杀虫剂（如毒死蜱和环氧七氯）会导致 TNF - α 水平升高，它通过激活核因子 - κB（NF - κB）等信号通路，调节多种炎症细胞因子的表达，促进炎症反应 。TNF - α 水平升高会损害免疫功能，导致慢性炎症，与癌症发展和免疫监视能力降低有关 。它还会促进中性粒细胞的招募和激活，释放更多炎症介质和 ROS，加剧睾丸组织损伤，影响精子发生和睾酮分泌，破坏血睾屏障的结构完整性 。在实验性自身免疫性睾丸炎中，TNF - α 会导致大量生殖细胞凋亡 。
- NF - κB：NF - κB 在杀虫剂诱导的睾丸损伤炎症反应中起关键作用 。接触某些农药（如溴苯腈辛酸酯）可激活 NF - κB 信号通路，诱导睾丸组织炎症和细胞凋亡，进一步导致氧化损伤，影响精子发生 。NF - κB 还调节睾丸组织中的细胞凋亡，激活后会增加促炎细胞因子（如 TNF - α 和 IL - 6）的表达，导致生殖细胞凋亡增加 。此外，NF - κB 还参与调节精子发生相关基因的表达，其在睾丸中的激活具有阶段特异性，对精子发育和成熟至关重要 。接触吡虫啉会导致睾丸损伤，伴有 NF - κB 活性升高，炎症反应加剧，影响精液质量 。
- 白细胞介素 - 6（IL - 6）：暴露于多种杀虫剂会导致睾丸组织中 IL - 6 水平升高，它参与炎症反应，破坏正常精子发生 。慢性炎症介导的 IL - 6 会损害支持细胞和生殖细胞的功能，降低精子质量和数量，还会导致生殖细胞凋亡，影响男性生育能力 。IL - 6 常与其他炎症细胞因子（如 TNF - α 和 IL - 1β）相互作用，营造促炎环境，导致生殖毒性 。此外，IL - 6 会抑制维持血睾屏障完整性的膜蛋白降解，激活支持细胞中的 ERK - MAPK 信号通路，影响紧密连接动力学和通透性，还会影响生殖细胞分化相关基因的表达 。
- 白细胞介素 - 1β（IL - 1β）：IL - 1β 是重要的促炎细胞因子，由激活的巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞产生 。急性农药中毒时，IL - 1β 水平会升高，但长期接触可能导致其水平下降，这表明农药暴露与 IL - 1β 之间存在复杂关系 。某些杀虫剂（如毒死蜱、氟虫腈、代森锰锌和百菌清）可引发炎症反应，导致 IL - 1β 水平升高 。正常睾丸中不产生 IL - 1β，但在感染和炎症时，它会导致睾丸组织损伤 。例如，在成年大鼠睾丸内注射 IL - 1β 会诱导血管炎症和强烈的炎症反应，精索静脉曲张大鼠睾丸内高浓度的 IL - 1 和 NO 会导致严重的精子发生改变 。
- 单核细胞趋化蛋白 - 1（MCP - 1）：MCP - 1 在杀虫剂诱导的睾丸损伤中起重要作用，它参与招募单核细胞到炎症部位，进一步加重睾丸损伤 。接触杀虫剂会导致促炎细胞因子（如 TNF - α 和 IL - 6）产生增加，MCP - 1 可通过促进招募的免疫细胞分泌更多细胞因子，放大炎症反应，形成反馈回路，增强炎症和组织损伤 。MCP - 1 水平升高与睾丸组织的组织病理学变化（如 seminiferous tubules degeneration 和间质细胞丢失）相关，会破坏睾丸正常功能和激素产生 。IL - 6 水平可影响 MCP - 1 的表达，二者都与睾丸中生殖细胞的凋亡有关 。
- 中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）：NLR 升高表明存在全身炎症，可作为评估睾丸损伤严重程度的标志物 。杀虫剂暴露激活炎症通路，促进中性粒细胞增殖，抑制淋巴细胞活性，导致 NLR 升高 。长期接触杀虫剂会导致慢性炎症，使中性粒细胞相对淋巴细胞持续升高，进一步支持高 NLR 与
