综述：先天性无虹膜症及其鉴别诊断的综合分析：遗传学见解与临床表现

这篇由国际团队完成的综述系统梳理了先天性无虹膜症(CA)的临床特征与分子机制，重点解析了PAX6基因变异导致的虹膜发育异常及其相关眼部和全身表现。文章创新性地提出包含FOXC1/PITX2等12个候选基因的鉴别诊断框架，为临床区分WAGR综合征、Axenfeld-Rieger综合征等疾病提供重要依据，强调基因检测对个体化治疗的关键作用。

　　

先天性无虹膜症(CA)是一种累及全眼球的复杂遗传性疾病，其核心特征为虹膜部分或完全缺失。最新研究揭示，这种发病率约1/64,000-1/100,000的疾病超过95%由PAX6基因单倍剂量不足引起。这个含14个外显子的转录因子在神经发生和眼发育中扮演核心角色，其变异可导致从轻度虹膜发育不良到完全性虹膜缺失的连续谱系表现。

虹膜异常仅是CA复杂临床表现的冰山一角。研究数据表明，70-80%患者会出现无虹膜相关角膜病变(AAK)，其特征性改变包括角膜缘干细胞缺乏、进行性角膜新生血管和上皮糜烂。值得注意的是，约50%患者在青少年期会继发青光眼，其机制与虹膜基质进行性阻塞小梁网相关。此外，70-90%病例伴有黄斑发育不全(FH)，这与典型的钟摆样水平眼震(发生率高达95%)共同构成视力障碍的主要原因。

分子诊断方面，11p13区域缺失检测对儿童患者尤为重要，因30%散发病例最终确诊为合并Wilms瘤风险的WAGR综合征。超过700种PAX6变异已被记录，包括无义突变(39%)、移码突变(27%)和剪接变异(15%)。近年研究发现，3'端调控区(DRR)微缺失可通过影响ELP4基因内的增强子导致PAX6表达失调。

鉴别诊断需重点关注12个相关基因：

• FOXC1/PITX2变异导致Axenfeld-Rieger综合征(ARS)，其特征性后胚胎环与CA形成鉴别要点
• CYP1B1双等位基因突变可引起伴有无虹膜表现的极端型前节发育异常
• ITPR1基因突变与Gillespie综合征相关，表现为虹膜缺损合并小脑性共济失调
• 环形6号染色体综合征中FOXC1微缺失可产生虹膜缺损样改变

治疗策略需多学科协作：角膜病变需早期干预干细胞缺乏，青光眼患者约半数最终需手术，而白内障手术需特别关注晶状体囊脆性。最新证据表明，基因型-表型关联研究可为个体化治疗提供依据，如PAX6截短突变患者更易发生严重角膜病变。

未来研究方向应聚焦于：WGS技术对非编码区变异的检测价值，PAX6下游靶基因网络调控机制，以及基因编辑技术在治疗中的应用前景。建立国际患者注册系统将有助于阐明基因型与眼部/全身表现的精确关联。

这份综述首次系统整合了CA的临床分型与分子亚型对应关系，提出的诊断流程图特别强调：对10岁以下散发病例应优先排除11p13微缺失，而对家族性病例建议采用包含PAX6调控区的NGS检测方案。这些见解将显著提升临床医生对这类复杂眼病的诊疗水平。